Резюме. У статті представлено об’єднаний аналіз даних учасників досліджень DEFINE-HF і PRESERVED-HF. Мета аналізу – оцінити вплив дапагліфлозину на стан здоров’я пацієнтів із серцевою недостатністю та різним функціональним статусом нирок. Аналіз показав, що дапагліфлозин порівняно з плацебо вже через 12 тижнів терапії достовірно збільшує показник KCCQCSS, який відображає тяжкість симптомів і функціонування пацієнтів, незалежно від функції нирок.

Поява в арсеналі практикуючих лікарів препаратів із групи інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2; насамперед, дапагліфлозину й емпагліфлозину) різко змінила підхід до лікування серцевої недостатності (СН) і мала значний позитивний вплив на короткостроковий та середньостроковий прогноз при СН. Станом на сьогодні доведено, що корисні ефекти іНЗКТГ2, які приводять до зниження захворюваності й смертності, стабільно проявляються в різних вивчених підгрупах пацієнтів, наприклад при різних фенотипах СН [1–8]. Оскільки пацієнти, чиїм єдиним захворюванням є хронічна СН, зустрічаються рідко, великий інтерес представляє залежність ефектів іНЗКТГ2 від наявності інших патологічних станів, зокрема хронічної хвороби нирок – відомого предиктора гіршого прогнозу при будь-якому фенотипі СН [9, 10]. Для вивчення цього аспекту Ambrosy et al. провели об’єднаний аналіз даних із плацебо-контрольованих досліджень DEFINEHF (Dapagliflozin Effect on Symptoms and Biomarkers in Patients With Heart Failure) і PRESERVED-HF (Dapagliflozin in Preserved Ejection Fraction Heart Failure), спрямований на оцінку ефектів іНЗКТГ2 дапагліфлозину на стан здоров’я пацієнтів із СН та різними значеннями фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) залежно від величини розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) [11]. Основна інформація про цей аналіз стисло наведена у статті.

 

 

Методологія аналізу Ambrosy et al.

DEFINE-HF [7] та PRESERVED-HF [8] проводилися як подвійні сліпі рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження ефектів дапагліфлозину в пацієнтів із симптомами СН II функціонального класу або вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів і різними значеннями ФВ ЛШ (≤40% у DEFINE-HF та ≥45% у PRESERVED-HF). До участі в дослідженнях допускалися лише пацієнти з рШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м² у DEFINE-HF і ≥20 мл/хв/1,73 м² у PRESERVED-HF [11].

У своєму об’єднаному аналізі Ambrosy et al. оцінювали зміну клінічного сумарного показника (Clinical Summary Score) за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-CSS) через 12 тижнів лікування – цей показник використовувався як компонент комбінованої первинної кінцевої точки в дослідженні DEFINE-HF і був первинною кінцевою точкою в дослідженні PRESERVED-HF. KCCQ-CSS дозволяє оцінити наявність і вираженість симптомів, а також фізичне функціонування пацієнта (що вище бал – то краще стан здоров’я респондента).

До досліджуваної вибірки увійшли всі рандомізовані учасники, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного препарату (дапагліфлозин або плацебо) і мали результати оцінки KCCQ-CSS через 12 тижнів лікування. Із метою аналізу об’єднані дані учасників обох досліджень поділили на підгрупи з урахуванням вихідної рШКФ (≥60 vs <60 мл/хв/1,73 м²). Ефект досліджуваних препаратів на стан здоров’я залежно від вихідної рШКФ оцінювали двічі: спочатку як категоріальну змінну (≥60 vs <60 мл/хв/1,73 м²) із використанням коваріаційного аналізу (ANCOVA), а потім як безперервну змінну з коригуванням залежно від вихідної оцінки KCCQ-CSS, статі, ФВ ЛШ, статусу цукрового діабету 2 типу (ЦД2), статусу фібриляції передсердь і вихідного співвідношення «альбумін/креатинін» у сечі. Також автори провели аналіз відповіді на лікування, розподіливши зміни KCCQ-CSS за категоріями «погіршення» (будь-яке зменшення), «невелике покращення» (збільшення на ≥5 балів), «помірне покращення» (збільшення на ≥10 балів) і «значне покращення» (збільшення на ≥20 балів) [11].

 

Результати аналізу Ambrosy et al.

Обсяг аналізованої вибірки (учасники досліджень DEFINE-HF і PRESERVED-HF із зареєстрованою вихідною рШКФ) становив 583 особи (99,3% від усіх учасників обох досліджень) (табл.). Медіана рШКФ (міжквартильний розмах, МКР) становила 59 (46–77) мл/хв/1,73 м²: у 287 (49,2%) учасників рШКФ була ≥60 мл/хв/1,73 м², а у 296 (50,8%) – <60 мл/хв/1,73 м². Учасники з рШКФ <60 мл/хв/1,73 м² були старшими (69,2 ± 10,0 vs 62,6 ± 12,4 року, р<0,001), частіше були жінками (47,6 vs 39,0%, р=0,035), відрізнялися більшою поширеністю ЦД2 (64,2 vs 53,7%, р=0,009) і тенденцією до більш високих значень ФВ ЛШ (48,3 ± 17,8 vs 41,1 ± 18,0%, р<0,001). Крім того, їм рідше призначали комбінацію блокатора рецептора ангіотензину / інгібітора неприлізину (ARNI) (11,8 vs 18,5%, р=0,025) та антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) (42,6 vs 52,3%, р=0,019). У цій же підгрупі спостерігалися нижчі вихідні значення KCCQ-CSS (64,4 ± 20,5 vs 67,8 ± 21,6, р=0,028) і бали фізичних обмежень (Physical Limitation Score) за KCCQ (KCCQ-PLS) (61,4 ± 22,9 vs 65,2 ± 24,8, р=0,023), а також коротша дистанція в 6-хвилинному тесті з ходьбою (240,8 ± 111,6 vs 295,9 ± 106,4, р<0,001) [11].

 

 

12-тижнева терапія дапагліфлозином значно підвищила бал KCCQ-CSS порівняно з плацебо як у загальній аналізованій вибірці (+5,0 балів; 95% довірчий інтервал [ДІ] 2,6–7,5; р<0,001), так і в підгрупах учасників із рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м² (+6,0 балів, 95% ДІ 2,4–9,7; р=0,001) і <60 мл/хв/1,73 м² (+4,1 бала, 95% ДІ 0,5–7,7; р=0,025) (значення р_{для взаємодії} = 0,46). Аналіз впливу дапагліфлозину на KCCQ-CSS (рис. 1) та інші показники KCCQ як безперервної змінної підтвердив стійкість спостережуваного ефекту (усі значення р_{для взаємодії} незначущі) [11].

Результати аналізу відповіді на лікування показали, що в групі дапагліфлозину було менше пацієнтів із погіршенням балу KCCQ-CSS через 12 тижнів порівняно з групою плацебо. Водночас частки пацієнтів, які отримували дапагліфлозин і продемонстрували щонайменше невелике, щонайменше помірне або значне покращення, були вищими, ніж у групі плацебо. Ці результати зберігалися в обох підгрупах пацієнтів, виділених з урахуванням вихідної рШКФ (усі значення р_{для взаємодії} незначущі) (рис. 2) [11].

 

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Ambrosy et al.

Об’єднаний аналіз даних учасників досліджень DEFINEHF і PRESERVED-HF показав, що попри більш несприятливі клінічні характеристики підгрупи зі зниженою рШКФ (більш старший вік, більше жінок, більше учасників із ЦД2, більш виражені порушення стану здоров’я, нижчі оцінки функціональних можливостей і рідше призначення ARNI й АМР), терапія дапагліфлозином порівняно з плацебо приводила до значного покращення стану здоров’я на основі показника KCCQ-CSS через 12 тижнів при всіх досліджуваних значеннях вихідної рШКФ. Цей висновок узгоджується з результатами інших досліджень, які оцінювали ефекти іНЗКТГ2 на клінічні результати залежно від функції нирок [1–4].

Автори підкреслюють, що, згідно з результатами аналізу, уже через 12 тижнів лікування дапагліфлозин забезпечив покращення кількох показників стану здоров’я, зокрема тяжкості симптомів, фізичної функції та якості життя. Це дуже важливе спостереження, оскільки інші стандартні препарати для лікування СН впливають на ці показники мінімально, особливо в пацієнтів із хронічною хворобою нирок та/або збереженою ФВ ЛШ [12, 13]. Водночас значне поліпшення стану здоров’я на тлі приймання дапагліфлозину в учасників DEFINE-HF і PRESERVED-HF може частково пояснюватися більшою вихідною тяжкістю симптомів порівняно з ключовими дослідженнями препарату [5, 6], що зумовило більш виражену відповідь на ефективну терапію СН [11].

До обмежень аналізу, які необхідно враховувати при інтерпретації отриманих даних, належать ретроспективний дизайн, порівняно невелика кількість учасників із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м², коротка тривалість спостереження та недостатня статистична потужність для оцінки клінічних результатів [11].

 

Висновок

Отже, об’єднаний аналіз даних 583 пацієнтів із симптомами СН II функціонального класу або вище за класифікацією NYHA, різними значеннями ФВ ЛШ і рШКФ (≥20 мл/хв/1,73 м²) показав, що лікування дапагліфлозином привело до раннього (через 12 тижнів) та клінічно значущого покращення показників стану здоров’я, пов’язаного з СН, що відображають тяжкість симптомів і функціональні можливості, при всіх досліджуваних значеннях рШКФ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін