Резюме. У статті представлено аналіз результатів застосування емпагліфлозину при гострій серцевій недостатності (ГСН) у дослідженні EMPULSE залежно від вихідного рівня артеріального тиску (АТ). Аналіз у підгрупах показав, що емпагліфлозин порівняно з плацебо стабільно поліпшував клінічні результати при зіставному впливі на рівень АТ і ризик небажаних явищ при всіх досліджуваних значеннях АТ.

Гостра серцева недостатність (ГСН) наразі є найпоширенішою причиною госпіталізації людей похилого віку (>65 років) і супроводжується значною захворюваністю, смертністю та низькою якістю життя [1–3]. Тривалий час численним рандомізованим контрольованим дослідженням за участю госпіталізованих із приводу ГСН пацієнтів не вдавалося продемонструвати зв'язок між будь-якою фармакотерапією та істотним покращенням середньострокових (перші місяці після виписки зі стаціонару) клінічних наслідків серцевої недостатності (СН) [4–8]. Проте в 2022 році дослідження EMPULSE (A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure) показало, що терапія інгібітором натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) емпагліфлозином, розпочата під час госпіталізації з приводу ГСН, покращує клінічні результати протягом 3-місячного спостереження, незалежно від величини фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) і типу ГСН (de novo ГСН vs гостра декомпенсація хронічної СН) [9]. У наступні роки було виконано низку аналізів результатів EMPULSE, зокрема проведений Ferreira et al. апостеріорний аналіз впливу емпагліфлозину на клінічні наслідки ГСН залежно від рівня артеріального тиску (АТ) під час рандомізації, а також динаміки зміни АТ на тлі приймання емпагліфлозину при ГСН [10]. Основна інформація про цей аналіз стисло представлена в статті.

 

 

Методологія аналізу Ferreira et al.

Метою рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження EMPULSE була оцінка ефективності й безпечності емпагліфлозину в дозі 10 мг/добу порівняно з плацебо в госпіталізованих із приводу ГСН (de novo ГСН або гостра декомпенсація хронічної СН) стабільних пацієнтів зі зниженою або збереженою ФВ ЛШ і різним статусом цукрового діабету 2 типу (ЦД2) (є ЦД2 / немає ЦД2). Досліджуваний препарат (емпагліфлозин або плацебо) додавали до стандартної терапії ГСН [10].

Учасниками дослідження були дорослі чоловіки й жінки, госпіталізовані з основним діагнозом ГСН і скаргами на задишку при фізичному навантаженні або в стані спокою, які відповідали щонайменше двом із таких критеріїв: 1) застійні явища за даними рентгенографії органів грудної клітки, 2) хрипи при аускультації легенів, 3) клінічно значущі набряки або 4) підвищений тиск у яремній вені. Також обов'язковими вимогами були: підвищена концентрація мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) (≥400 пг/мл) або N-термінального фрагмента попередника BNP (NT-proBNP) (≥1600 пг/мл) (при фібриляції передсердь: ≥600 пг/мл або ≥2400 пг/мл відповідно), і терапія із застосуванням ≥40 мг (≥20 мг для японських пацієнтів) внутрішньовенного (в/в) фуросеміду або еквівалентної дози іншого петльового діуретика [10].

До участі в дослідженні не допускалися пацієнти з кардіогенним шоком, тромбоемболією легеневої артерії, інсультом або гострим інфарктом міокарда як основною причиною поточної госпіталізації або госпіталізації протягом попередніх 90 днів, пацієнти із запланованою трансплантацією серця, пристроєм підтримки ЛШ, показаннями до інотропної підтримки, розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <20 мл/хв/1,73 м², показаннями до діалізу або з кетоацидозом в анамнезі. Учасники проходили рандомізацію не раніше ніж через 24 години і не пізніше ніж через 5 днів від моменту госпіталізації, тобто на етапі стаціонарної терапії (у середньому на 3-тю добу стаціонарного лікування). Критеріями стабілізації стану були рівень систолічного АТ (САТ) ≥100 мм рт. ст. без симптомів гіпотензії, відсутність інотропної підтримки протягом ≥24 годин, відсутність збільшення дози в/в діуретиків і відсутність в/в вазодилататорів протягом 6 годин до рандомізації [10].

Основним показником ефективності в дослідженні EMPULSE була оцінка «клінічна користь через 90 днів»: ієрархічна комбінована кінцева точка, що включала час до смерті від будь-якої причини, час до розвитку / кількість подій, пов'язаних із СН (госпіталізації з приводу СН, візити до відділень швидкої допомоги з приводу СН і незаплановані амбулаторні візити з приводу СН), та щонайменше 5-бальну зміну загального показника симптомів згідно з Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-TSS) за період від вихідного рівня до 90-го дня лікування. Події, пов'язані із СН, реєстрували в разі появи симптомів та ознак (зокрема лабораторних) СН, якщо ці ознаки / симптоми супроводжувались інтенсифікацією терапії, тобто підвищенням дози або частоти приймання / введення пероральних або в/в діуретиків, призначенням в/в вазоактивного препарату або проведенням механічного чи хірургічного втручання [10].

Метою аналізу Ferreira et al. була оцінка зв'язку між рівнем АТ при рандомізації (вихідний АТ) і впливом емпагліфлозину на клінічні результати (події, пов'язані з СН, СС смерть, смерть від будь-яких причин), показники стану здоров'я (KCCQ-TSS), набряки (зміна маси тіла з поправкою на дозу фуросеміду) і ризик небажаних явищ (гостра ниркова недостатність, гіповолемія та симптоматична гіпотензія). Крім того, автори аналізу оцінили вплив емпагліфлозину на динаміку зміни АТ. (В основному дослідженні скоригована середня зміна АТ за період від вихідного рівня до 90-го дня лікування становила: для САТ – 0,1 мм рт. ст. (95% довірчий інтервал [ДІ] від -2,5 до 2,7) у групі емпагліфлозину й 1,0 мм рт. ст. (95% ДІ від -1,6 до 3,6) у групі плацебо; для діастолічного АТ (ДАТ) – -0,3 мм рт. ст. (95% ДІ від -1,8 до 1,3) і -0,7 мм рт. ст. (95% ДІ від -2,3 до 0,8) відповідно [9, 10].)

Для цілей аналізу учасників дослідження EMPULSE розділили на підгрупи з нормальним САТ (≥110 мм рт. ст.), низьким САТ (<110 мм рт. ст.), нормальним ДАТ (≥70 мм рт. ст.) і низьким ДАТ (<70 мм рт. ст.). Для опису характеристик пацієнтів використовували абсолютну (n) і відносну (%) кількість, а також медіану й міжквартильний розмах (МКР). Із метою аналізу ефективності емпагліфлозину порівняно з плацебо використовували модель пропорційних ризиків Кокса (для оцінки часу до настання першої події кінцевої точки) і метод «коефіцієнта виграшу» (Win Ratio, WR; для аналізу ієрархічної комбінованої кінцевої точки «клінічна користь»). Для оцінки залежності між рівнем АТ і ризиком комбінації «СС смерть / подія, пов'язана з СН» проводили аналіз обмеженими кубічними сплайнами. Зміну рівня АТ під впливом емпагліфлозину оцінювали за допомогою моделей змішаних ефектів. Статистично значущими вважалися результати зі значеннями p<0,05 (p<0,1 для аналізів взаємодії) [10].

 

Результати аналізу Ferreira et al.

Вихідні характеристики учасників у підгрупах із різними вихідними значеннями АТ

Вихідний САТ ≥110 мм рт. ст. було зареєстровано в 397 (75%) пацієнтів (медіана 128, МКР 118–141 мм рт. ст.), вихідний САТ <110 мм рт. ст. – у 131 (25%) пацієнта (медіана 105, МКР 102–107 мм рт. ст.) (у 2 пацієнтів результати вимірювання САТ були відсутні). Порівняно з пацієнтами із САТ ≥110 мм рт. ст., для пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст. у середньому були характерні нижча ФВ ЛШ (27 vs 35%), нижчий індекс маси тіла (27,6 vs 29,1 кг/м²), більша ймовірність діагнозу гострої декомпенсації хронічної СН (74 vs 64,5%), частіше застосування комбінації блокатора рецептора ангіотензину / інгібітора неприлізину (ARNI) (22,1 vs 13,1%) і рідше застосування блокаторів кальцієвих каналів (БКК) (5,3 vs 21,9%) (p<0,05 для всіх порівнянь). Значущих розбіжностей за віком, статтю або застосуванням антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) не виявлено (табл. 1) [10].

Вихідний ДАТ ≥70 мм рт. ст. було зареєстровано в 338 (64%) пацієнтів (медіана 79, МКР 74–85 мм рт. ст.), вихідний ДАТ <70 мм рт. ст. – у 190 (36%) пацієнтів (медіана 62, МКР 56–66 мм рт. ст.) (у 2 пацієнтів результати вимірювання ДАТ були відсутні). Порівняно з пацієнтами з ДАТ ≥70 мм рт. ст., пацієнти з ДАТ <70 мм рт. ст. у середньому були старшими (74 vs 68 років), частіше були жінками (41,6 vs 29,3%), мали вищу ФВ ЛШ (35 vs 30%) і частіший фенотип СН із помірно зниженою / збереженою ФВ ЛШ (41,5 vs 27%); причиною індексної госпіталізації в них частіше була гостра декомпенсація хронічної СН (74,2 vs 62,7%), в анамнезі частіше реєструвалися ішемічна хвороба серця (44,7 vs 29%) та хронічне обструктивне захворювання легень (29,5 vs 15,1%); у них у середньому був нижчий рівень гемоглобіну (12,8 vs 13,6 г/дл) і нижча рШКФ (45 vs 56 мл/хв/1,73 м²); крім того, вони частіше застосовували тіазидні діуретики (14,2 vs 8%) і БКК (21,1 vs 16%) (табл. 1) [10].

Із 131 пацієнта із САТ <110 мм рт. ст. у 82 (63%) вихідний ДАТ становив <70 мм рт. ст. [10].

 

 

Зв'язок між вихідним АТ і клінічними результатами

У групі плацебо рівень САТ <110 мм рт. ст. (порівняно із САТ ≥110 мм рт. ст.) був пов'язаний із вищою частотою негативних клінічних результатів протягом 90-денного періоду спостереження. Частота подій кінцевої точки «СС смерть / подія, пов'язана із СН» становила 25 vs 15,9% у підгрупах із САТ<110 і САТ ≥110 мм рт. ст. відповідно (відношення ризиків [ВР] 1,58, 95% ДІ 0,87–2,89, р=0,14), а частота подій, пов'язаних із СН, становила 23,4 vs 11,9% відповідно (ВР 1,95, 95% ДІ 1,02–3,73, р=0,043). Крім того, у групі плацебо вихідний САТ <110 мм рт. ст. був пов'язаний із більш високою частотою гострого ураження нирок, меншою ефективністю протинабрякової терапії аж до 15-го дня лікування та менш вираженим поліпшенням оцінки KCCQ-TSS за період від вихідного рівня до останнього візиту дослідження порівняно з пацієнтами із САТ ≥110 мм рт. ст. Водночас приймання емпагліфлозину значною мірою послаблювало або нівелювало ці асоціації (табл. 2) [10].

У групі плацебо вихідний рівень ДАТ <70 мм рт. ст. (порівняно з ДАТ ≥70 мм рт. ст.) також був пов'язаний із вищою частотою негативних клінічних наслідків протягом 90-денного періоду спостереження, проте виявлені асоціації були сильнішими, ніж ті, що спостерігалися для вихідного САТ. Частота подій кінцевої точки «СС смерть / подія, пов'язана із СН» становила 25,9 vs 14,4% у підгрупах із ДАТ ≥70 і ДАТ ≥70 мм рт. ст. відповідно (ВР 2,21, 95% ДІ 1,26–3,91, р=0,006), а частота подій, пов'язаних із СН, становила 23,5 vs 10,6% відповідно (ВР 2,74, 95% ДІ 1,46–5,14, р=0,002). Крім того, у групі плацебо вихідний ДАТ <70 мм рт. ст. був пов'язаний із вищою частотою гострої ниркової недостатності та гіповолемії, а також із меншим поліпшенням оцінки KCCQ-TSS за період від вихідного рівня до останнього візиту дослідження порівняно з пацієнтами з ДАТ ≥70 мм рт. ст. Застосування емпагліфлозину також значною мірою послаблювало або нівелювало ці асоціації (табл. 2) [10].

 

 

Вплив емпагліфлозину на АТ протягом періоду спостереження

Емпагліфлозин мав незначний вплив на рівень АТ: частка пацієнтів, які перейшли з категорії САТ ≥110 мм рт. ст. або ДАТ ≥70 мм рт. ст. (за даними рандомізації) до категорії САТ <110 мм рт. ст. або ДАТ <70 мм рт. ст. під час індексної госпіталізації була незначною. Порівняно з плацебо, зміни САТ у групі емпагліфлозину також були клінічно (від -2 до +2 мм рт. ст.) і статистично (р=0,66) незначними [10]. У підгрупі з вихідним САТ <110 мм рт. ст. терапія емпагліфлозином не призводила до подальшого зниження АТ (р=0,14). Так само клінічно і статистично незначними були зміни ДАТ у групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо (р=0,41). У підгрупі з вихідним ДАТ <70 мм рт. ст. терапія емпагліфлозином також не призводила до подальшого зниження АТ. Крім того, рівень АТ не мав істотного впливу на прихильність учасників до досліджуваного лікування (тобто не впливав на частоту припинення і дострокового закінчення лікування) [10].

 

Вплив емпагліфлозину на клінічні результати залежно від рівня АТ

Порівняно з плацебо емпагліфлозин покращував клінічні результати в пацієнтів у всіх підгрупах вихідного АТ, демонструючи більш виражене абсолютне й відносне зниження ризиків у підгрупах із низьким вихідним АТ, особливо з низьким вихідним ДАТ (рис.) [10]. Стратифікований зважений коефіцієнт виграшу (WR) для первинної ієрархічної комбінованої кінцевої точки становив: для будь-якого САТ – 1,46 (95% ДІ 1,04–2,03, р=0,027), для САТ ≥110 мм рт. ст. – 1,32 (95% ДІ 1,04–1,69), для САТ <110 мм рт. ст. – 1,99 (95% ДІ 1,28–3,08) (рдля взаємодії = 0,11); для будь-якого ДАТ – 1,48 (95% ДІ 1,15–1,90, р=0,0025), для ДАТ ≥70 мм рт. ст. – 1,23 (95% ДІ 0,94–1,60), для ДАТ <70 мм рт. ст. – 2,11 (95% ДІ 1,46–3,04) (рдля взаємодії = 0,02) (рис.) [10]. Послідовна й незалежна від вихідного рівня АТ перевага емпагліфлозину над плацебо спостерігалася і для решти досліджених результатів [10].

 

 

Аналіз методом обмежених кубічних сплайнів (попри недостатню статистичну потужність і точність при нижчих значеннях АТ) показав стійку тенденцію до підвищення ризику кінцевої точки «СС смерть / події, пов'язані із СН» при низьких значеннях вихідного АТ у групі плацебо й відсутність подібної тенденції в групі емпагліфлозину. Додаткова стратифікація за підгрупами ФВ ЛШ (<40% vs ≥40%) показала, що ФВ ЛШ не має істотного впливу на ефект емпагліфлозину в підгрупах пацієнтів із різним вихідним АТ [10].

 

Обговорення результатів аналізу Ferreira et al.

Представлений апостеріорний аналіз даних дослідження EMPULSE показує, що в пацієнтів із ГСН нижчі вихідні значення АТ (САТ 100–109 мм рт. ст. або ДАТ <70 мм рт. ст.) асоціюються з гіршим станом здоров'я, менш ефективним лікуванням застійних явищ, вищою частотою подій, пов'язаних із СН, і несприятливих наслідків [10]. Цей результат добре узгоджується з даними інших досліджень, які підтвердили зв'язок між низьким АТ і розвитком СС подій при ГСН [11–14], особливо у випадках, коли низький серцевий викид і/або системна вазодилатація призводять до погіршення перфузії органів та органної недостатності, тобто до «холодного / вологого» профілю, який асоціюється з особливо поганим прогнозом [15, 16]. Водночас низький АТ може обмежувати призначення або підвищення дози більшості препаратів, що застосовуються для лікування СН, зокрема діуретиків (петльових, тіазидних діуретиків, ацетазоламіду), вазодилататорів, а також АМР та ARNI, а недостатнє використання цих препаратів може ще більше погіршити прогноз [17]. У цьому контексті аналіз Ferreira et al. показав такі результати:

1. Протягом дослідження EMPULSE вплив емпагліфлозину на АТ був мінімальним і зіставним із плацебо (що є важливим в умовах обмеженого вибору препаратів для лікування пацієнтів із ГСН та низьким АТ);

2. Емпагліфлозин не збільшував ризики гіповолемії або розвитку гострої ниркової недостатності порівняно з плацебо навіть у пацієнтів із ДАТ <70 мм рт. ст.;

3. Наявність низького вихідного АТ не мала істотного впливу на припинення та передчасне скасування емпагліфлозину.

Ці результати показують безпідставність відмови від використання іНЗКТГ2 при ГСН в умовах низького АТ і узгоджуються з даними щодо низької і зіставної з плацебо частоти симптоматичної гіпотензії на тлі застосування іНЗКТГ2 в інших рандомізованих дослідженнях ГСН [9, 18–20].

Важливий висновок Ferreira et al. також полягає в тому, що терапія емпагліфлозином (порівняно з плацебо) у дослідженні EMPULSE ефективно покращувала клінічні результати лікування в усіх підгрупах АТ, при цьому в пацієнтів із нижчим вихідним АТ (особливо нижчим ДАТ) сприятливий ефект емпагліфлозину був сильнішим як у відносному, так і в абсолютному вираженні [10]. Загалом, вплив емпагліфлозину на клінічні результати був більш виражений при ДАТ <70 мм рт. ст., ніж при САТ <110 мм рт. ст. Це може пояснюватися як різним впливом САТ і ДАТ на наслідки ГСН, так і тим, що критерії включення в дослідження EMPULSE обмежували мінімальне вихідне САТ значенням 100 мм рт. ст., але не описували нижню межу для ДАТ, що дозволяло включати пацієнтів із дуже низькими значеннями цього показника.

На додаток слід зазначити, що приймання емпагліфлозину підвищувало ефективність протинабрякової терапії та покращувало загальний стан здоров'я пацієнтів із ГСН і різними значеннями АТ порівняно з плацебо [10].

Основні обмеження, які необхідно враховувати при інтерпретації результатів представленого аналізу, включають ретроспективний характер, невеликі розміри підгруп пацієнтів із низьким АТ, невелику кількість клінічних подій, а також особливості критеріїв включення (див. вище), що не дозволяють поширити отримані результати на пацієнтів із САТ <100 мм рт. ст. і симптоматичною гіпотензією. Проте продемонстрована стабільна і незалежна від САТ і ДАТ користь емпагліфлозину створює передумови для клінічного застосування препарату в пацієнтів із ГСН та низьким АТ [10].

 

Висновки

Отже, апостеріорний аналіз даних дослідження EMPULSE показав, що емпагліфлозин, призначений хворим із ГСН у середньому на третій день госпіталізації, не знижував АТ сильніше, ніж плацебо, але поліпшував середньострокові клінічні результати порівняно з плацебо в підгрупах пацієнтів із різними (нормальними й низькими) рівнями вихідного АТ, при цьому найвираженіший сприятливий ефект лікування спостерігався в пацієнтів із низьким АТ. З огляду на обмеженість арсеналу ефективних методів лікування ГСН при низькому АТ результати оцінки застосування емпагліфлозину в цій популяції становлять істотний клінічний інтерес.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо