Резюме. У статті представлено рандомізоване порівняльне дослідження метопрололу сукцинату ЗОK і бісопрололу в пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією. Після 8 тижнів терапії метопрололу сукцинат ЗОK значно ефективніше знижував ЧСС під час навантаження, а також рівні АТ у стані спокою та під час навантаження протягом доби після приймання дози порівняно з бісопрололом.

У сучасній терапії артеріальної гіпертензії (АГ) одним із факторів успіху вважається комплаєнтність пацієнтів [1, 2]. Проте, оскільки АГ часто має безсимптомний перебіг, пацієнти неохоче дотримуються схем лікування, що передбачають кількаразове приймання препаратів протягом доби. Тому для оптимізації ефектів антигіпертензивної терапії корисною є схема «одна таблетка на добу», яка зменшує навантаження на пацієнта й підвищує шанси на довгостроковий контроль артеріального тиску (АТ). Однак така можливість існує далеко не для всіх антигіпертензивних препаратів (АГП). Наприклад, при використанні класичних β-блокаторів – БАБ (наприклад, метопрололу тартрату) виникає серйозна проблема: препарат може ефективно діяти в перші години після застосування, але до кінця 24-годинного циклу разом зі зниженням сироваткової концентрації препарату результативність блокади β-адренорецепторів (а отже, і вираженість захисних ефектів, зокрема кардіопротекції) істотно знижується [3–8]. У результаті, наприкінці 24-годинного періоду дозування препарат утримує АТ у нормальних межах, поки людина спокійна [9], але абсолютно не справляється із цим завданням в умовах фізичного навантаження або стресової ситуації. Такий «провал» ефективності є пов’язаним із підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, оскільки ризик інфарктів та інсультів залежить не тільки від середніх значень АТ, але й від того, як організм реагує на навантаження протягом доби.

Для вирішення проблеми нестабільності фармакологічних і клінічних властивостей метопрололу було розроблено інноваційну лікарську форму – метопрололу сукцинат ЗОК. Її головна відмінність від старих форм метопрололу – особлива технологія вивільнення, яка забезпечує рівномірне й безперервне вивільнення діючої речовини з одноразової дози протягом доби [10].

У результаті вдалося досягти:

1) плавного (без різких «піків») профілю концентрації метопрололу в крові, що мінімізує ризик побічних ефектів, а також

2) стабільної блокади β-рецепторів, яка не слабшає до кінця періоду дозування, а отже – надійної кардіопротекції протягом доби.

Клінічний успіх нової форми метопрололу підтвердили результати порівняльного дослідження Krönig et al., у якому ефективність метопрололу сукцинату ЗОК (100 мг/добу) порівнювали з бісопрололом (10 мг/добу), що зарекомендував себе як надійний антигіпертензивний препарат добової дії [11]. Основна інформація про це дослідження стисло представлена в огляді.

 

 

Методологія дослідження Krönig et al.

Дослідження проводилося в шести дослідницьких центрах у формі подвійного сліпого рандомізованого порівняння в паралельних групах. Початку порівняння передував тижневий підготовчий період, під час якого всі пацієнти отримували плацебо. Потім усі учасники переходили до 8-тижневого періоду рандомізованого лікування.

У дослідженні взяли участь 60 пацієнтів віком від 18 до 60 років із раніше лікованою або вперше діагностованою есенціальною АГ, у яких наприкінці підготовчого періоду рівень діастолічного АТ у спокої становив 95–120 мм рт. ст. До участі в дослідженні не допускалися пацієнти з протипоказаннями до призначення БАБ, порушенням функції печінки й нирок, інфарктом міокарда за три місяці або інсультом за 12 місяців до початку дослідження, іншими тяжкими захворюваннями, що вимагають лікування, а також вагітні та жінки, які годують груддю.

До початку підготовчого періоду учасники припиняли застосування всіх антигіпертензивних препаратів; скасування гемодинамічно неактивної супутньої терапії не було необхідним. Після рандомізації учасники отримували метопрололу сукцинат ЗОК 100 мг 1 раз на добу або бісопролол 10 мг 1 раз на добу протягом 8 тижнів. Контрольні обстеження проводилися наприкінці підготовчого періоду, а також через 4 і 8 тижнів лікування. Ці обстеження включали: вимірювання АТ і частоти серцевих скорочень (ЧСС) у стані спокою через 12 і 24 години після ранкового приймання досліджуваного препарату, а також вимірювання АТ і ЧСС під час навантаження через 24 години після ранкового приймання досліджуваного препарату. АТ у стані спокою реєстрували як середнє значення двох вимірювань, проведених після щонайменше 5-хвилинного відпочинку в положенні лежачи. Підрахунок ЧСС у стані спокою проводили протягом 30 секунд одразу після відповідного вимірювання АТ. АТ і ЧСС під час навантаження оцінювали в ході стандартизованої велоергометрії в положенні сидячи (50 об/ хв). Протокол включав поетапне збільшення навантаження: початковий етап – 50 Вт (2 хв), з подальшим збільшенням потужності до 75 Вт або 100 Вт на аналогічні двохвилинні інтервали; сумарна тривалість тесту становила 6 хв. Систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) АТ реєстрували протягом останніх 20 секунд кожного ступеня потужності. ЧСС аналізували за даними безперервного моніторингу ЕКГ за останні 10 секунд кожного 2-хвилинного інтервалу. Ефективність досліджуваних препаратів оцінювали за величиною АТ на тлі максимального досягнутого навантаження. Крім того, під час запланованих обстежень збирали інформацію про розвиток побічних явищ.

Статистична обробка даних полягала в порівнянні груп метопрололу сукцинату ЗОК і бісопрололу за досягнутими середніми значеннями АТ і ЧСС, а також за часткою учасників із задовільним антигіпертензивним ефектом терапії. Значення p <0,05 мало вказувати на значущу різницю між групами лікування [11].

 

Результати дослідження Krönig et al.

У дослідженні взяли участь 60 пацієнтів: по 30 осіб у групах терапії метопрололу сукцинатом ЗОК і бісопрололом відповідно. Досліджувані групи були зіставними за демографічними й анамнестичними характеристиками, а також за вихідними (наприкінці підготовчого періоду) показниками АТ (табл. 1) [11].

АТ і ЧСС у стані спокою

На рисунку 1 наведено середні значення АТ у стані спокою, зареєстровані через 12 і 24 години після приймання препаратів наприкінці 4-го та 8-го тижнів терапії. Порівняно з вихідним рівнем обидва препарати забезпечили статистично значуще зниження АТ. Значення, виміряні через 12 годин після приймання дози, були дещо нижчими за показники, зареєстровані наприкінці інтервалу дозування, однак ці розбіжності не досягли рівня статистичної значущості [11].

Через 4 тижні терапії зниження АТ (САТ/ДАТ) у стані спокою від вихідного рівня за даними через 24 години після приймання дози становило 35,2/18,4 мм рт. ст. у групі метопрололу сукцинату ЗОК і 31,2/12,6 мм рт. ст. у групі бісопрололу, причому перевага метопрололу сукцинату ЗОК була статистично значущою (p<0,001). Через 8 тижнів лікування в обох групах спостерігалося подальше зниження середнього АТ (як 12-, так і 24-годинного показника) порівняно з вихідним рівнем. Загальне (за 8 тижнів) зниження 24-годинного САТ/ ДАТ становило 38,9/20,8 мм рт. ст. у групі метопрололу сукцинату ЗОК і 34,7/14,1 мм рт. ст. у групі бісопрололу. Загалом, метопрололу сукцинат ЗОК знижував САТ і ДАТ у спокої достовірно ефективніше, ніж бісопролол: міжгрупова різниця становила 4,2 мм рт. ст. для САТ і 6,7 мм рт. ст. для ДАТ (p<0,01). Вплив обох препаратів на величину ЧСС у спокої був зіставним і становив -11,2 уд/хв та -11,5 уд/хв через 4 та 8 тижнів у групі метопрололу сукцинату ЗОК і -12,5 та -11,9 уд/хв відповідно – у групі бісопрололу [11].

Наприкінці 8-тижневої терапії цільового рівня ДАТ у спокої (≤90 мм рт. ст. через 24 години після приймання дози) досягли 29 (97%) пацієнтів, які приймали метопрололу сукцинат ЗОК, і 17 (57%) пацієнтів, які приймали бісопролол. Ця різниця в частоті терапевтичної відповіді була статистично значущою (p<0,01) [11].

 

 

 

 

АТ і ЧСС під час навантаження

У таблиці 2 наведено показники АТ і ЧСС, зареєстровані на тлі максимального навантаження (100 Вт) наприкінці інтервалу дозування досліджуваних АГП. На рисунку 2 зображено середні значення САТ і ДАТ у стані спокою та на трьох ступенях навантаження (50, 75 і 100 Вт) для обох досліджуваних препаратів [11].

 

 

 

 

Після 4 тижнів терапії метопрололу сукцинатом ЗОК рівень САТ при максимальному (100 Вт) навантаженні знизився на 25,1 мм рт. ст., а на тлі приймання бісопрололу – на 17,0 мм рт. ст. порівняно з вихідним рівнем (p<0,01). Зниження ДАТ при цьому ж рівні навантаження становило 12,6 мм рт. ст. і 10,3 мм рт. ст. відповідно без значущих розбіжностей між групами лікування (p=0,22). Зниження ЧСС через 4 тижні становило 12,9 уд/хв у групі метопрололу сукцинату ЗОК і 9,5 уд/хв у групі бісопрололу, що свідчило про перевагу терапії метопрололу сукцинатом ЗОК (p<0,01) [11].

Після 8 тижнів лікування метопрололу сукцинат ЗОК забезпечив додаткове зниження АТ при максимальному навантаженні на 3,6/4,5 мм рт. ст., а бісопролол – на 4,1/1,6 мм рт. ст. порівняно з результатами обстеження наприкінці 4-го тижня. Відносно вихідного рівня це відповідає загальному зниженню САТ/ДАТ на 28,2/18,0 мм рт. ст. для метопрололу сукцинату ЗОК і на 22,4/12,3 мм рт. ст. для бісопрололу. Загалом, метопрололу сукцинат ЗОК знижував САТ і ДАТ під час навантаження достовірно ефективніше, ніж бісопролол: міжгрупова різниця становила 10,5 мм рт. ст. для САТ і 6,1 мм рт. ст. для ДАТ (p<0,01). ЧСС при максимальному навантаженні через 8 тижнів становила 98,3 і 106,1 уд/хв для метопрололу сукцинату ЗОК і бісопрололу відповідно, що також вказує на перевагу метопрололу (p<0,01) [11].

Переносимість

Небажані явища були зареєстровані в 4 пацієнтів із групи метопрололу сукцинату ЗОК (13,4%) і 5 пацієнтів із групи бісопрололу (16,7%). Усі явища мали тимчасовий характер і оцінювалися пацієнтами як легкі або середньої тяжкості. Жоден пацієнт не припинив участь у дослідженні достроково через розвиток небажаних явищ [11].

 

Обговорення результатів дослідження Krönig et al.

Сучасний підхід до терапії АГ диктує необхідність досягнення стабільного 24-годинного контролю АТ при одноразовому застосуванні препарату протягом доби. Звичайні лікарські форми метопрололу з негайним вивільненням (метопрололу тартрат) і традиційні ретардні форми часто не справляються із цим завданням через недосконалість фармакокінетичного профілю: вони створюють високу початкову концентрацію препарату в плазмі, за якою слідує різкий спад, що не тільки збільшує ризик побічних ефектів на піку концентрації, але й залишає пацієнта незахищеним наприкінці інтервалу дозування. Вирішенням цієї проблеми стала оптимізація лікарської форми метопрололу з використанням іншої солі (сукцинату замість тартрату) та унікальної технології уповільненого вивільнення: таблетка метопрололу сукцинату ЗОК містить численні мікрокапсули з полімерним покриттям, які вивільняють діючу речовину із заданою постійною швидкістю. Це дозволяє досягти тривалого «плато» концентрації в плазмі крові, що забезпечує стабільну блокаду β-адренорецепторів протягом 24 годин. Клінічна значущість такої технологічної модифікації підтверджується результатами представленого дослідження. Krönig et al. показали, що і метопрололу сукцинат ЗОK, і бісопролол істотно знижують АТ і ЧСС протягом усього 24-годинного інтервалу дозування. Середні показники зниження АТ і ЧСС у всіх часових точках порівняно з вихідним рівнем були значними в обох досліджуваних групах і перебували в межах очікуваного діапазону: САТ знизився в середньому на 31–39 мм рт. ст., ДАТ – на 12–21 мм рт. ст., ЧСС у спокої – на 11–13 уд/хв. Проте метопрололу сукцинат ЗОK значно перевершував бісопролол за величиною зниження АТ у стані спокою та під час навантаження (різниця середніх значень становила 4–9 мм рт. ст.), а також у зниженні ЧСС при навантаженні (різниця 8 уд/хв при навантаженні в 100 Вт) за даними обстежень через 4 і 8 тижнів лікування. Перераховані переваги метопрололу сукцинату ЗОK перед бісопрололом були статистично значущими як у середині, так і наприкінці інтервалу дозування (через 12 та 24 годин після приймання дози препарату відповідно). Крім того, частота терапевтичної відповіді в групі метопрололу сукцинату ЗОK була значно вищою, ніж у групі бісопрололу (97 vs 57 %, p<0,01) [11].

Ці результати кардинально відрізняються від даних більш раннього дослідження зі схожими цілями й дизайном (дослідження BISOMET [12]), у якому метопрололу тартрат (100 мг 1 раз на добу) порівнювали з бісопрололом 10 мг/добу. У цьому дослідженні через 2 та 4 тижні терапії бісопролол достовірно ефективніше знижував АТ і ЧСС у стані спокою (міжгрупова різниця: 4 мм рт. ст. для САТ і ДАТ, 4 уд/хв для ЧСС) через 24 години після приймання дози порівняно з метопрололом. При цьому велоергометрія, проведена через 3 години після приймання доз метопрололу і бісопрололу, не виявила міжгрупової різниці в значеннях ЧСС і АТ під час навантаження, що вказувало на рівноцінність β-блокуючих ефектів обох препаратів у цей момент часу [12].

Водночас результати Krönig et al. узгоджуються з даними Kern et al. [13], які порівнювали метопрололу сукцинат ЗОK з атенололом. Було показано, що через 24 години після приймання дози атенолол 50 мг/добу й метопрололу сукцинат ЗОK 100 мг/добу забезпечують зіставне зниження АТ і ЧСС як у стані спокою, так і під час фізичного навантаження, проте терапія метопрололу сукцинатом ЗОK пов’язана з достовірно вищою частотою терапевтичної відповіді [13].

Отже, на відміну від метопрололу тартрату, здатність лікарської форми метопрололу сукцинату ЗОK ефективно контролювати АТ протягом доби після приймання одноразової дози не підлягає сумніву. Більше того, як показують виміряні Krönig et al. значення ЧСС при навантаженні, через добу після приймання 100 мг метопрололу сукцинату ЗОK блокада β-адренорецепторів виражена сильніше, ніж після приймання 10 мг бісопрололу. Крім того, зниження АТ при навантаженні (тобто пригнічення гіпертензивної реакції на стрес) на тлі терапії метопрололу сукцинатом ЗОK перевищило очікування, засновані на ступені зниження АТ у спокої. Усі ці результати роблять застосування метопрололу сукцинату ЗОK 1 раз на добу терапією вибору для пацієнтів з АГ і показаннями до БАБ.

 

Висновок

У представленому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні метопрололу сукцинат ЗОK порівняно з бісопрололом ефективніше знижував ЧСС під час навантаження, а також рівні АТ у стані спокою та під час навантаження, зокрема наприкінці інтервалу дозування, у пацієнтів з есенціальною АГ. Ці клінічні ефекти повністю узгоджуються з фармакологічними характеристиками метопрололу сукцинату ЗОK, а саме з рівномірним контрольованим вивільненням метопрололу сукцинату протягом доби, що забезпечує повну й стабільну 24-годинну блокаду β-адренорецепторів.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш