Резюме. У статті наведено огляд даних щодо безпечності тривалої протирецидивної терапії пропафеноном при фібриляції передсердь. На основі даних дослідження EAST-AFNET-4 описано профіль безпечності препарату в пацієнтів із супутніми захворюваннями. Показано, що блокатори натрієвих каналів, зокрема пропафенон, можуть ширше застосовуватися для контролю ритму при стабільних серцево-судинних захворюваннях.

Серцеві аритмії залишаються серйозною проблемою сучасної кардіології, що зумовлює високі показники захворюваності й смертності. Особливе місце в цій групі захворювань посідає фібриляція передсердь (ФП) – найпоширеніше порушення ритму, яке суттєво погіршує якість життя хворих і багаторазово підвищує ризик розвитку інсульту й прогресування серцевої недостатності (СН). Важливим і поки що незамінним методом лікування аритмій, включно з ФП, залишається фармакотерапія, яка широко застосовується для відновлення синусового ритму й виступає в ролі основної стратегії довгострокової профілактики рецидивів. Серед сучасних антиаритмічних препаратів (ААП) для тривалого застосування стабільні позиції займає пропафенон – препарат класу ІС із вираженою здатністю контролювати синусовий ритм. Клінічні дослідження переконливо довели користь довгострокового приймання пропафенону з метою профілактики рецидивів аритмій, проте при довготривалому лікуванні профіль безпечності препарату не менш важливий, ніж його ефективність. Тому дослідники продовжують приділяти пильну увагу довгостроковій безпечності пропафенону, його впливу на внутрішньосерцеву провідність, проаритмогенним ризикам і застосуванню при коморбідних станах. Основні актуальні дані щодо профілю безпечності тривалої терапії пропафеноном, отримані в клінічних дослідженнях, детально розглядаються в цій статті.

 

 

Механізми дії пропафенону

Антиаритмічна дія пропафенону зумовлена синергізмом двох механізмів: блокади натрієвих каналів (що відносить препарат до класу IC за класифікацією Вогана–Вільямса) і помірної бета-адреноблокуючої активності [1].

Електрофізіологічний профіль препарату характеризується уповільненням фази деполяризації та зниженням швидкості проведення імпульсів. Цей ефект поширюється як на інтактні тканини (передсердя, атріовентрикулярний вузол, структури системи Гіса–Пуркіньє), так і на шляхи додаткового проведення. У результаті комплексного впливу знижується крутизна підйому потенціалу дії, зменшується збудливість міокарда, вирівнюються показники провідності та пригнічується патологічний ектопічний автоматизм. Сукупність цих факторів зменшує аритмогенний потенціал міокарда й перешкоджає розвитку фібриляції [1].

Гемодинамічні показники на тлі застосування пропафенону залишаються стабільними в пацієнтів зі збереженою скорочувальною здатністю лівого шлуночка (ЛШ), тоді як у хворих з ознаками дисфункції ЛШ і хронічної СН можливе зниження фракції викиду (ФВ) [1].

 

Безпека тривалої терапії пропафеноном при ФП: результати клінічних досліджень

Як зазначається в консенсусній угоді Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA) щодо практичного застосування антиаритмічних препаратів (2025 рік), за умови адекватного моніторингу та ретельного відбору пацієнтів терапія пропафеноном є безпечною і пов'язана з низьким ризиком розвитку проаритмії та інших небажаних ефектів [1]. Основні небажані ефекти пропафенону – запаморочення, нудота, металевий або незвичний присмак у роті, порушення зору й судоми – мають дозозалежний характер і зазвичай пов'язані із застосуванням високих доз або досягненням високих концентрацій препарату в плазмі крові [2, 3]. Відповідно, згідно з даними Кокранівського огляду, скасовувати пропафенон через небажані реакції доводиться рідше, ніж аміодарон, соталол, дофетилід, метопролол, дизопірамід та флекаїнід [4, 5].

Досі залишається невирішеним питання щодо безпеки застосування пропафенону в пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), і насамперед з ішемічною хворобою серця (ІХС). Тривалий час застосування препарату у хворих із такими діагнозами було заборонено, проте наразі відбувається зміна ставлення до цього обмеження.

Історично ключовим приводом для відмови від призначення ААП класу IC цій категорії хворих стали результати дослідження CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). У ньому застосування флекаїніду та енкаїніду в пацієнтів, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (ІМ) і мали дисфункцію ЛШ, збільшувало смертність, ризик прогресування СН та зупинки серця [1, 6]. Проте сьогодні експерти ставлять під сумнів доцільність абсолютної відмови від застосування ААП класу IC у таких пацієнтів. Вони аргументують це тим, що негативні результати дослідження CAST, отримані для окремих представників класу IC у вузькій групі пацієнтів високого ризику до епохи тотальної реваскуляризації міокарда, були необґрунтовано екстрапольовані на всі варіанти ІХС і на всі ААП цього класу [7]. Ці сумніви підкріплюються результатами сучасних клінічних досліджень, зокрема нещодавніх порівнянь пропафенону з аміодароном – антиаритмічним препаратом, що широко застосовується в осіб із ССЗ.

Так, у ретроспективному когортному дослідженні Cay et al. порівняли безпеку пропафенону й аміодарону протягом періоду стабілізації (перші 3 місяці) після абляції ФП у пацієнтів із легкою та середньо-тяжкою ІХС (по 212 осіб у кожній групі) [8]. Первинною кінцевою точкою була комбінація «раптова серцева смерть / стійка шлуночкова тахікардія або фібриляція шлуночків / нестійка шлуночкова тахікардія», а вторинною – серцево-судинна (СС) смертність. За результатами 12 місяців спостереження групи не відрізнялися одна від одної за частотою первинної кінцевої точки (рис. 1), не було зареєстровано жодного випадку стійкої шлуночкової тахікардії або фібриляції, жодної раптової смерті, і жоден учасник дослідження не помер від СС причин. Незалежними предикторами подій первинної кінцевої точки були лише похилий вік і цукровий діабет [8].

В іншому дослідженні (Lin et al.) порівнювали безпеку тривалої терапії пропафеноном (n=7235) та аміодароном (n=14 470) у пацієнтів із фібриляцією або тріпотінням передсердь (ФП/ТП) на тлі СН [9]. Первинними кінцевими точками були смерть від аритмії та комбінований проаритмічний результат (раптова зупинка серця, смерть від аритмії, СН і імплантація кардіовертера-дефібрилятора). У групі пропафенону ризик смерті від аритмії був на 78% (p=0,006), а ризик проаритмічних подій – на 48% (p<0,001) нижчим, ніж у групі аміодарону (рис. 2) [9].

 

 

 

 

Отже, ці два дослідження показали, що в сучасній клінічній практиці застосування пропафенону в пацієнтів із ФП/ ТП і супутньою легкою / середньо-тяжкою ІХС або СН не супроводжується зростанням ризику проаритмічних ефектів і смертності порівняно з аміодароном [8, 9].

Чергове підтвердження безпечності ААП класу IC (включно з пропафеноном) як у загальній когорті учасників із ФП (основне дослідження), так і в підгрупі хворих із ССЗ (аналіз у підгрупах) отримано у великому дослідженні EAST-AFNET-4 (n=2789) [10]. У ньому брали участь пацієнти з ФП тривалістю менше року й щонайменше двома факторами ризику інсульту, рандомізовані до групи стандартної терапії (контроль частоти серцевих скорочень, n=1395) або раннього контролю ритму (РКР, n=1395). У групі РКР половина учасників (n=689) отримувала блокатори натрієвих каналів (БНК) флекаїнід або пропафенон [10]. Дослідження було припинено достроково (медіана спостереження – 5,1 року) у зв'язку з підтвердженням ефективності РКР: ризик первинної кінцевої точки ефективності (комбінація «СС смерть / інсульт / госпіталізація з приводу погіршення перебігу СН або гострого коронарного синдрому») у групі раннього контролю ритму виявився на 21% нижчим, ніж при стандартному лікуванні (p=0,005) [10]. За показником безпеки (комбінація «смерть / інсульт / серйозні небажані явища (НЯ), пов'язані зі стратегією контролю ритму») групи були зіставними, хоча частота серйозних НЯ, пов'язаних із контролем ритму, була, як і очікувалося, вищою в групі РКР (4,9%), ніж у групі стандартного лікування (1,4%) [10].

Подальший аналіз підгруп дав змогу оцінити безпечність ААП класу IC (включно з пропафеноном) у пацієнтів із певними стабільними ССЗ, а саме:

– стабільною хронічною СН, переважно зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ);

– гіпертрофією ЛШ (ГЛШ) із товщиною стінки понад 15 мм;

– стабільною ІХС (включно з перенесеним ІМ та/або реваскуляризацією в анамнезі) [10, 11].

Серед учасників групи раннього контролю ритму (РКР), які приймали флекаїнід або пропафенон, такі діагнози мали 224 особи (медіана тривалості терапії становила 1153 дні) [11]. Оцінку ефектів терапії проводили у два етапи: спочатку в усій групі РКР (порівнюючи пацієнтів, які отримували й не отримували блокатори натрієвих каналів), а потім окремо в підгрупі пацієнтів зі стабільними ССЗ (рис. 3) [11].

 

 

Початкова оцінка безпеки в підгрупах пацієнтів, які отримували й не отримували блокатори натрієвих каналів (БНК) для раннього контролю ритму, показала, що:

1) БНК не мали негативного впливу на функцію ЛШ і функціональний клас СН за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA);

2) БНК мали кращий профіль безпечності порівняно з іншими ААП (p=0,004) (рис. 4А) [11].

Аналогічні результати були отримані під час аналізу даних пацієнтів зі стабільними ССЗ, що підтвердило безпечність застосування пропафенону для профілактики рецидивів ФП у цій когорті пацієнтів із супутніми захворюваннями протягом майже 5-річного періоду спостереження (рис. 4В) [11].

 

 

На думку авторів дослідження, з огляду на більш ніж десятирічну відсутність прогресу в розробці нових ААП ці дані можуть сприяти ширшому застосуванню БНК (у тому числі пропафенону) для раннього контролю ритму при ФП. Вони також можуть стати підставою для пом'якшення суворих обмежень щодо призначення БНК пацієнтам зі стабільною СНзбФВ, стабільною або реваскуляризованою ІХС та/ або ГЛШ>15 мм за умови чіткого дотримання запобіжних заходів. Проте ця стратегія потребує подальшого вивчення в нових клінічних дослідженнях [11].

Слід зазначити, що на сьогодні застосування ААП класу IС, зокрема пропафенону, не протипоказане пацієнтам із високим СС ризиком за відсутності стенокардії або при неускладненій ІХС легкого ступеня (обов'язковою умовою в обох випадках є відсутність рубцевої тканини в ЛШ та його дисфункції) [1].

 

Місце тривалої терапії ФП пропафеноном у сучасних практичних настановах і клінічних протоколах

Згідно з оновленими європейськими та вітчизняними рекомендаціями / настановами, пропафенон міцно утримує позиції одного з провідних антиаритмічних засобів. Так, експерти Європейського товариства кардіологів (ESC, настанова 2024 р.) визнають його препаратом першого вибору для профілактики рецидивів і прогресування ФП у пацієнтів із неклапанною ФП без значних структурних ССЗ (а саме без порушення функції ЛШ, важкої гіпертрофії ЛШ або ІХС) (клас рекомендації I, рівень доказовості А) [12].

Офіційна резолюція XIV Ради експертів Всеукраїнської асоціації кардіологів та аритмологів (жовтень 2025 р.) закріплює такі клінічні підходи [13]:

1) Після успішного відновлення синусового ритму пропафеноном раціонально продовжити його приймання в дозі 150 мг тричі на день протягом мінімум 1 місяця з метою нівелювання феномену електричної нестабільності передсердь.

2) При частих пароксизмах (частіше одного разу на місяць) на тлі обраної медикаментозної протирецидивної стратегії пропафенон розглядається як засіб вибору для попередження пароксизмів ФП. Наявність бета-блокуючих властивостей робить його найбільш вдалим вибором при адренергічному й змішаному типах ФП.

 

Висновок

Аналіз сучасних даних та актуальних клінічних рекомендацій підтверджує, що пропафенон зберігає статус значущого ААП для довгострокового контролю ритму при ФП. Нові результати клінічних досліджень розширюють уявлення про безпечність пропафенону, що дозволяє переглянути історичні обмеження та розглядати можливість його застосування в стабільних пацієнтів із супутніми ССЗ легкого й середнього ступеня тяжкості за умови ретельного відбору та моніторингу стану пацієнтів. Такий підхід потенційно має мінімізувати ймовірність проаритмічних ускладнень, знизити частоту госпіталізацій та покращити довгостроковий прогноз для хворих на ФП.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо