Ключові аспекти:

1. Результати доклінічних досліджень переконливо доводять, що гліфлозини мають протизапальний та антиоксидантний ефект, сприяють ремоделюванню судин і стабілізації атеросклеротичних бляшок. У поєднанні із системними ефектами, зокрема контролем глікемії та антигіпертензивною дією, це свідчить про потенціал застосування гліфлозинів для лікування та профілактики атеросклеротичних серцево-судинних захворювань.

2. На сьогодні найпереконливіші клінічні дані отримано в контексті застосування гліфлозинів при ішемічній хворобі серця для вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень.

3. Переваги застосування іНЗКТГ2 для корекції дисліпідемії та підвищеної артеріальної жорсткості, зниження ризику інсультів і покращення прогнозу при захворюванні периферичних артерій потребують подальшого вивчення.

 

 

Атеросклеротичні серцево-судинні (СС) захворювання (АССЗ) залишаються однією з провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі [1]. Клінічними проявами АССЗ є ішемічна хвороба серця (ІХС), захворювання периферичних артерій (ЗПА) та інсульт, а підвищена жорсткість (ригідність) артерій, що передує цим станам, визнана потужним прогностичним маркером СС ризику й смертності від СС причин [1, 2]. Також АССЗ через загальні патогенетичні механізми, що включають гіперглікемію, інсулінорезистентність, хронічне запалення, артеріальну гіпертензію, дисліпідемію та ожиріння, пов'язані із цукровим діабетом (ЦД) [3]. Тому закономірно, що низка препаратів, які застосовуються для лікування ЦД, демонструють додаткові корисні ефекти в пацієнтів з АССЗ.

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2, гліфлозини) спочатку розроблялися як антигіперглікемічні препарати. Проте в масштабних клінічних дослідженнях вони продемонстрували виражені кардіо- та нефропротекторні ефекти, зокрема покращення перебігу й результатів серцевої недостатності (СН) і хронічної хвороби нирок (ХХН), незалежно від наявності ЦД. Ці переваги іНЗКТГ2 викликали інтерес до перспектив їхнього застосування для профілактики та лікування атеросклерозу й АССЗ [4].

В основі гіпоглікемічного ефекту іНЗКТГ2 лежить блокада натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2) – транспортного білка люмінальної мембрани проксимальних канальців нефрона, який у нормі забезпечує реабсорбцію глюкози з первинної сечі (приблизно 1 моль на добу) [5]. Однак в експериментах на тваринах іНЗКТГ2 не тільки знижували рівень глікемії, а й виявляли низку плейотропних ефектів: пригнічували запальні реакції, стимулювали ремоделювання судинної стінки, уповільнювали процеси старіння судин, а також загалом сприятливо впливали на кардіометаболічний профіль [6].

У статті представлені актуальні доклінічні та клінічні дані, що обґрунтовують можливе застосування іНЗКТГ2 у терапії атеросклерозу й АССЗ [5].

 

Потенційні механізми антиатеросклеротичних ефектів іНЗКТГ2

Наявні дані свідчать, що вплив іНЗКТГ2 на атеросклероз реалізується через протизапальні та імуномодулюючі механізми, регуляцію аутофагії, вплив на клітинне старіння, судинне ремоделювання та стабілізацію атеросклеротичної бляшки [5].

Протизапальний потенціал іНЗКТГ2 зумовлений пригніченням секреції ключових прозапальних цитокінів (зокрема фактора некрозу пухлини альфа [ФНП-α], моноцитарного хемоаттрактантного білка-1 та інтерлейкіну [ІЛ]-6 у дослідженнях емпагліфлозину [7]), а також обмеженням адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин із подальшим гальмуванням їхньої міграції в інтиму судин. Крім того, гліфлозини інгібують проліферацію макрофагів, що приводить до зменшення кількості та пригнічення агрегації пінистих клітин [8, 9] (табл. 1). В експериментальних дослідженнях також показано, що дапагліфлозин інгібує активність інфламасоми NOD-подібного рецепторного білка 3 (NLRP3), що опосередковує каскад цитокініндукованого прогресування атерогенезу [10].

Інші експериментальні дослідження підтвердили вплив іНЗКТГ2 на процеси аутофагії. Встановлено, що емпагліфлозин і дапагліфлозин модулюють активність аутофагічних регуляторів шляхом впливу на сигнальний шлях АМФ-активованої протеїнкінази (AMPK), кіназу глікогенсинтази 3β (GSK3β) і вісь сиртуїну 3. Ці механізми сприяють оптимізації аутофагії в тканинах із порушеною регуляцією [11–13], а при розвитку гіперактивної аутофагічної деградації, яка може спровокувати розрив атеросклеротичної бляшки, регулюють і запобігають цій дезадаптивній реакції [11, 14]. Здатність відновлювати баланс в умовах надмірної аутофагії переконливо доведена у дослідженнях емпагліфлозину [15].

При АССЗ і ЦД під впливом хронічного запалення, окислювального стресу й метаболічних порушень прискорюється старіння кардіоміоцитів і серцевих стовбурових клітин, що призводить до міокардіального фіброзу та маніфестації СН. Експериментальні дослідження показали, що кана­ гліфлозин зменшує частку сенесцентних (старих) клітин і рівні відповідних маркерів у тканинах СС системи. За рахунок підвищення активності AMPK канагліфлозин зменшує експресію ліганду 1 білка запрограмованої клітинної смерті, що полегшує елімінацію старих клітин Т-лімфоцитами (сенолітичний ефект), тоді як екзогенний інсулін, навпаки, прискорює клітинне старіння [16].

Позитивний вплив іНЗКТГ2 на судинне ремоделювання пов'язаний із подоланням ендотеліальної дисфункції, для якої характерні старіння ендотеліоцитів, підвищена продукція мікрочастинок, дефіцит оксиду азоту (NO) та окислювальний стрес [18]. Гліфлозини пригнічують гіперекспресію генів старіння, пом'якшують прояви окислювального стресу й стимулюють вазодилатацію [6], зокрема через активацію синтезу NO та оптимізацію натрій-калієвого обміну в міоцитах [17].

Підвищення стабільності атеросклеротичних бляшок на тлі застосування іНЗКТГ2 зумовлене пригніченням макрофагальної інфільтрації, а також відкладання кристалів холестерину й агрегації тромбоцитів [6]. До того ж, емпагліфлозин гальмує синтез ДНК та проліферацію гладком'язових клітин судинної стінки, тим самим перешкоджаючи формуванню неоі­нтими й зростанню атеросклеротичних бляшок [18].

Крім реалізації прямих антиатеросклеротичних ефектів, гліфлозини впливають на перебіг атеросклерозу й АССЗ опосередковано – через корекцію ключових чинників СС ризику, у тому числі через зниження рівнів глюкози та холестерину в сироватці крові, зменшення маси тіла, урикозуричний ефект і нормалізацію артеріального тиску (АТ) [17]. На додаток до цих системних ефектів емпагліфлозин стимулює кетогенез і зменшує вираженість фіброзу в міокарді й периваскулярних зонах [6], крім того, усі представники цього класу активують еритропоез, підвищуючи гематокрит [19].

Описані механізми (табл. 1) дають змогу прогнозувати терапевтичну ефективність іНЗКТГ2 при атеросклерозі та пов'язаних із ним захворюваннях [5]. Проте ця концепція потребує ретельної клінічної валідації, оскільки доклінічні дані не завжди підтверджуються в дослідженнях за участю людей. Крім того, необхідно з'ясувати, чи здатні іНЗКТГ2 забезпечувати довгострокову стабільність бляшок і профілактику СС катастроф у різних цільових групах пацієнтів [5].

 

 

Доклінічні дослідження in vivo

Дослідження впливу іНЗКТГ2 на дисліпідемію у тварин показали, що емпагліфлозин і дапагліфлозин можуть активувати ліполіз і послаблювати ліпогенез у гепатоцитах та адипоцитах, модулюючи синтез вільних жирних кислот (ВЖК) і ліпопротеїнів із високим вмістом тригліцеридів (ТГ) [13, 20, 21]. В умовах високожирової дієти в мишей іНЗКТГ2 пригнічували ліпогенез, стеатоз і накопичення холестерину (ХС), водночас зменшуючи вираженість окислювального стресу й моноцитарної інфільтрації паренхіми печінки [20, 22, 23]. В іншому експерименті на мишачій моделі ЦД емпагліфлозин знижував сироваткові концентрації ХС і ТГ та накопичення жиру в печінці, а в комбінації з лінагліптином – зменшував концентрації прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ФНП-α [13, 24]. Також було показано, що дапагліфлозин посилює бета-окислення, сприяючи утилізації та розщепленню ВЖК, і може перенаправляти ліпіди в обхід жирових депо [25].

Дослідження іНЗКТГ2 на тваринних моделях ІХС показали такі результати:

- емпагліфлозин обмежував рецепторну активність НЗКТГ2 в ішемізованих тканинах, зменшуючи площу ішемії [26], і модулював нейрогормональну реакцію, знижуючи систолічний тиск у лівому шлуночку у свиней без ЦД, що запобігало несприятливому ремоделюванню серця та кардіальному фіброзу [27];

- сотагліфлозин достовірно зменшував розміри зони ішемії та вираженість апоптозу в мишачій моделі інфаркту міокарда (ІМ) [28];

- 4-тижневе застосування канагліфлозину привело до зменшення розміру зони інфаркту в щурів без ЦД [29];

- введення дапагліфлозину за 15 хвилин до гострої ішемії в щурів не тільки обмежувало розмір зони інфаркту, а й знижувало частоту аритмій та покращувало систолічну функцію міокарда [30].

Дослідження на моделях ЗПА виявили різноспрямовані ефекти всередині класу іНЗКТГ2. Так, у мишей із ЦД канагліфлозин спричиняв гіпоперфузію нижніх кінцівок, порушував ангіогенез і сповільнював процеси загоєння. Емпагліфлозин, навпаки, зменшував площу ішемії та активував реваскуляризацію, а дапагліфлозин стимулював ангіогенез і прискорював загоєння ран [31, 32].

Доклінічні дані щодо ефектів різних іНЗКТГ2 при цереброваскулярних захворюваннях є більш узгодженими. Зокрема, відомо, що канагліфлозин, емпагліфлозин і дапагліфлозин можуть сприяти відновленню мозку після інсульту. У дослідженнях канагліфлозину це проявлялося зменшенням розміру ішемічного вогнища та кращою динамікою в нейроповедінкових тестах [33]. Нейропротекторний ефект емпагліфлозину реалізовувався через покращення контролю глікемії та антиоксидантний захист, а дапагліфлозин підтримував процеси нейрогенезу через збільшення кількості незрілих нейронів і підвищення щільності синапсів у структурах головного мозку [34, 35].

 

Клінічні дані

Дисліпідемія (табл. 2, 3). Дані щодо впливу канагліфлозину, емпагліфлозину й дапагліфлозину на ліпідний профіль людини є суперечливими: автори різних досліджень фіксують як зниження, так і підвищення сироваткових концентрацій ХС, пов'язуючи зростання показників зі стимуляцією ліполізу на тлі застосування іНЗКТГ2 [36, 37]. У дослідженні Ji et al. за участю пацієнтів із ЦД 2 типу (ЦД2) 24-тижнева терапія дапагліфлозином призвела до збільшення концентрації загального холестерину (ЗХ), ХС ліпопротеїнів низької (ЛПНЩ) і високої (ЛПВЩ) щільності порівняно з плацебо та, водночас, до значного зниження рівня ТГ, що було найбільш вираженим у групі дози 5 мг [38]. У дослідженні Taheri et al. емпагліфлозин підвищував концентрації ХС ЛПВЩ без значної зміни рівнів ТГ, ЗХ і ХС ЛПНЩ [39]. Аналогічні результати отримано в дослідженні лусеогліфлозину при ЦД [40]. Зазначені розбіжності можуть бути зумовлені варіабельністю дози іНЗКТГ2, різною расою пацієнтів (монголоїди vs немонголоїди) і різними інтервалами між вживанням їжі та забором зразків крові. Важливо зазначити, що попри таку гетерогенність клінічних даних, деякі клінічні настанови (наприклад, польські рекомендації щодо корекції порушень ліпідного обміну від 2021 року) позиціонують іНЗКТГ2 не тільки як дуже ефективні протидіабетичні препарати, але і як фармакотерапевтичні засоби, що підвищують (або, принаймні, не знижують) ефективність лікування атерогенної дисліпідемії [41].

Ригідність артерій (табл. 2, 3). Низка клінічних досліджень показала значний вплив іНЗКТГ2 на ключові показники жорсткості артеріальної стінки, включно зі швидкістю пульсової хвилі (ШПХ), індексом аугментації (AIx) і центральним пульсовим тиском (ЦПТ), у пацієнтів із ЦД2. Ці зміни не залежали від величини глюкозуричного й антигіпертензивного ефектів гліфлозинів і спостерігалися при застосуванні різних представників цього класу в рамках короткострокових та середньострокових курсів терапії [2, 42].

Наприклад, у проспективному обсерваційному дослідженні (n=40 пацієнтів із ЦД2) відзначалося значне покращення (зниження) ШПХ через у середньому 3 місяці та 3 роки після початку застосування дапагліфлозину або емпа­ гліфлозину незалежно від супутнього зниження АТ [42]. В іншому дослідженні подібний результат спостерігався через рік терапії дапагліфлозином і не залежав від супутніх змін інших клінічних показників, у тому числі рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) [43]. У третьому дослідженні зі схожим дизайном достовірне зниження ШПХ спостерігалося вже через 2 дні приймання дапагліфлозину, що автори пов'язали з ослабленням окислювального стресу [44].

Субаналіз плацебо-контрольованого клінічного дослідження (n=58 пацієнтів із ЦД2) показав, що 6-тижнева терапія емпагліфлозином привела до значного зниження ЦПТ, зумовленого переважно протизапальною дією препарату [45]. Ще одне дослідження (n=85 пацієнтів із ЦД2) показало, що 12-тижнева терапія дапагліфлозином істотно знизила 24-годинний AIx із поправкою на частоту серцевих скорочень, а також розрахункову добову ШПХ незалежно від зміни індексу маси тіла й HbA1c [46]. Крім того, субаналіз дослідження UTOPIA (n=154 пацієнти із ЦД2) показав, що покращення ШПХ на тлі 104-тижневої терапії тофогліфлозином значно перевершувало ефекти традиційних протидіабетичних препаратів, у тому числі після коригування з урахуванням класичних чинників СС ризику [47].

Проте в деяких дослідженнях і метааналізах зафіксовано нейтральний вплив іНЗКТГ2 на жорсткість судинної стінки, що сформувало гіпотезу про залежність судинних ефектів гліфлозинів від профілю супутніх ризиків і коморбідності пацієнта [48–51].

ІХС (табл. 2, 3). Вплив гліфлозинів на перебіг і результати ІХС вивчався в численних клінічних дослідженнях. Перші позитивні результати були отримані під час оцінки іНЗКТГ2 як протидіабетичних препаратів. Наприклад, у дослідженні EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин значно знизив загальну й СС смертність у хворих на ЦД2 (на 32 і 36% відповідно), у дослідженні DECLARE-TIMI 58 дапагліфлозин забезпечив 16% відносне зниження ризику СС смерті та ІМ у пацієнтів з ІМ в анамнезі [52, 53], а в дослідженні CANVAS канагліфлозин знизив ризик великих небажаних серцево-судинних подій (MACE) на 14% із максимальною клінічною користю для пацієнтів із ЦД й АССЗ [54]. Цільова оцінка ефектів гліфлозинів у пацієнтів із ЦД2 та ІХС у дослідженні EMPAHEART CardioLink-6 виявила значне зменшення маси лівого шлуночка (ЛШ) незалежно від зміни АТ і за відсутності зміни рівнів натрійуретичних пептидів [55]. Водночас у дослідженні VERTIS CV не вдалося продемонструвати корисні ефекти ертугліфлозину, який не спричинив значного зниження частоти МАСЕ та/або СС смертності порівняно з плацебо серед пацієнтів із ЦД2 та АССЗ [56].

Пізніші дослідження надали інформацію щодо захисного потенціалу іНЗКТГ2 у гострому періоді ІМ. Так, у дослідженні DAPA-MI (пацієнти без ЦД2 і СН, які перенесли ІМ протягом попередніх 10 днів) дапагліфлозин знижував ризик СС подій на 34% ефективніше, ніж плацебо, хоча вплив досліджуваного препарату й плацебо на ризик СС смерті виявився зіставним [57]. У дослідженні EMPACT-MI (пацієнти із ЦД2, які перенесли ІМ протягом попередніх 14 днів) емпагліфлозин значно знизив ризик першої госпіталізації та загальну кількість госпіталізацій із приводу СН [58], а в дослідженні EMMY призначення емпагліфлозину через 72 години після черезшкірного коронарного втручання привело до зниження рівня NT-proBNP на 15% і покращення функції серця [59]. Аналогічні результати отримали в дослідженні SGLT2-I AMI PROTECT, у якому застосування іНЗКТГ2 у пацієнтів із ЦД2 та гострим ІМ знизило ризик комбінації «СС смерть / повторний ІМ / госпіталізація з приводу СН» на 43% [60].

Подальші дослідження підтвердили здатність гліфлозинів покращувати прогноз у хворих на ІХС після реваскуляризації міокарда, ймовірно, завдяки впливу на периваскулярне запалення та тромбогенез в умовах гіперглікемії, інсулінорезистентності й підвищеної експресії рецептора НЗКТГ2. Зокрема, у пацієнтів із ЦД2 й гострим коронарним синдромом (ГКС), які перенесли коронарне шунтування та отримували лікування емпагліфлозином, спостерігалося значне зниження рівнів маркерів запалення (ІЛ-1, ІЛ-6 і ФНП-α), частоти рецидивів ГКС, СС ускладнень та повторних реваскуляризацій [61–63]. Крім того, у дослідженні Hashikata et al. емпагліфлозин перешкоджав розвитку рестенозу внаслідок неоінтимальної гіперплазії стентованих сегментів у пацієнтів із ЦД2 [64].

Доказову базу доповнюють результати масштабних досліджень гліфлозинів при хронічній СН і хронічній хворобі нирок (ХХН), до яких увійшла значна частка пацієнтів із підтвердженими АССЗ. Наприклад, у дослідженні DAPA-HF (56% учасників з ішемічною СН та різним статусом ЦД2) дапагліфлозин знизив ризик СС смерті на 18% і частоту комбінованої кінцевої точки «госпіталізація з приводу СН (гСН) / СС смерть» на 25% [65, 66]. Аналогічно, у дослідженнях EMPEROR-Preserved та EMPERORReduced (частка пацієнтів з ІХС або ішемічною СН – 35 і 50% відповідно) емпагліфлозин знизив ризик комбінації «СС смерть / гСН» на 21 та 25% відповідно, незалежно від статусу ЦД [67–69]. У дослідженні DELIVER (57% учасників з АССЗ) дапагліфлозин знизив ризик комбінації «погіршення перебігу СН / СС смерть» на 18%, хоча зниження СС смертності як окремого показника не досягло статистичної значущості [70]. Нарешті, у дослідженні EMPULSE (25% учасників із перенесеним ІМ і 29% – із попередньою реваскуляризацією міокарда) клінічна ефективність емпагліфлозину при гострій або декомпенсованій хронічній СН перевищувала плацебо на 36% [71].

Дослідження гліфлозинів при ХХН (CREDENCE, DAPACKD, EMPA-KIDNEY й SCORED) показали такі результати. У дослідженні CREDENCE (пацієнти із ЦД2, приблизно у 50% – діагностовані АССЗ) канагліфлозин забезпечив 30% зниження ризику комбінованої кардіоренальної кінцевої точки «термінальна стадія ниркової недостатності / подвоєння рівня креатиніну в сироватці / смерть від ниркових або СС причин» і 20% зниження ризику комбінації «СС смерть / ІМ» [72]. У дослідженні DAPA-CKD (37% учасників з АССЗ) дапагліфлозин знизив ризик кардіоренальної кінцевої точки на 39%, а ризик комбінації «гСН / СС смерть» – на 29% [73]. У дослідженні EMPA-KIDNEY (27% учасників з АССЗ) зафіксовано 28% зниження ризику комбінації «прогресування ХХН / СС смерть», хоча зниження ризику комбінації «гСН / СС смерть» не досягло статистичної значущості [74]. Нарешті, у дослідженні SCORED (68% учасників з АССЗ) терапія сотагліфлозином привела до значного зменшення частоти трьох первинних кінцевих точок – комбінацій «хронічна СН / екстрені візити до лікарні у зв'язку із СН / СС смерть», «СС смерть / ІМ / інсульт» і «СС смерть / гСН» на 26, 16 і 23% відповідно, хоча зниження СС смертності як окремого показника не досягло статистичної значущості (табл. 3) [75].

Об'єднані метааналізи досліджень гліфлозинів стабільно підтверджують зниження ризику МАСЕ, що значною мірою зумовлене зменшенням СС смертності, у різних клінічних групах незалежно від статусу ЦД. Основні результати метааналізів такі:

1) Zelniker et al.: зниження частоти МАСЕ на тлі застосування іНЗКТГ2 зареєстровано лише в пацієнтів зі встановленими АССЗ (в умовах первинної профілактики явна користь не спостерігалася) [76].

2) Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group: зниження темпів прогресування ХХН і ризику СС смерті без впливу на смертність від неСС причин [78].

3) Vaduganathan et al.: зниження ризику СС смерті й гСН, незалежно від вихідної фракції викиду ЛШ [77].

Отже, клінічні дослідження та метааналізи підтверджують, що гліфлозини знижують ризик МАСЕ в пацієнтів із ЦД2 і встановленим АССЗ (вторинна профілактика). Переконливих доказів користі іНЗКТГ2 для первинної СС профілактики на цей час немає [78].

ЗПА (табл. 2, 3). ЦД тісно пов'язаний із розвитком ЗПА: доведено, що кожне підвищення рівня HbA1c на 1% при ЦД збільшує ризик ЗПА майже на 30% [79]. Водночас дані за 2023 р. показують, що ЗПА характеризується найнесприятливішими показниками захворюваності й смертності серед усіх варіантів АССЗ, і що найгірша ситуація спостерігається в країнах Центральної та Східної Європи, зокрема через несвоєчасну діагностику ЗПА [80]. З огляду на те, що ураження артерій нижніх кінцівок – часте ускладнення ЦД, який реалізує свій потенціал через запалення, ендотеліальну дисфункцію, вазоконстрикцію та активацію тромбоцитів, очікується, що іНЗКТГ2 будуть дедалі частіше застосовуватися в пацієнтів із комбінацією ЦД + ЗПА [79].

Так само, як і доклінічні спостереження, наявні клінічні дані вказують на різноспрямованість ефектів та гетерогенність профілів безпечності різних гліфлозинів при ЗПА. Наприклад, ранні дослідження показали кореляцію між застосуванням канагліфлозину й підвищенням ризику ампутації нижніх кінцівок (АНК) [81, 82], тригером якого міг бути такий ланцюг подій: глюкозурія – поліурія – надмірна гіповолемія – гіпоперфузія нижніх кінцівок. Проте подальші дослідження та регуляторні перевірки дали суперечливі результати, що привело до скасування офіційного застереження FDA щодо канагліфлозину [83, 84]. Однак згодом дослідження VERTIS-CV показало чисельно вищу частоту АНК у групі активної терапії порівняно з плацебо для іншого іНЗКТГ2 – ертугліфлозину, який до того ж не продемонстрував переваг у зниженні ризику МАСЕ або СС смерті (табл. 3) [85].

22

Значно більш сприятливі результати отримано в дослідженнях емпагліфлозину й дапагліфлозину. Так, метааналіз досліджень EMPEROR показав, що терапія емпагліфлозином знижувала ризик СС як за наявності, так і за відсутності ЗПА, причому абсолютне зниження ризику було більш вираженим у пацієнтів із супутнім ЗПА. Попри те що наявність ЗПА сама по собі корелювала з погіршенням загального прогнозу й зростанням ризику ампутацій, емпагліфлозин не збільшував ймовірність цих ускладнень [86]. Аналогічно, за даними об'єднаного метааналізу досліджень DAPA-HF і DELIVER, дапагліфлозин приблизно однаково знижував ризик комбінованої кінцевої точки «СС смерть / погіршення перебігу СН» за наявності та за відсутності ЗПА без збільшення ризику небажаних явищ порівняно з плацебо [87].

Цереброваскулярні захворювання (табл. 2, 3). Було проведено кілька досліджень гліфлозинів із метою оцінки їхнього впливу на цереброваскулярну систему, зокрема в контексті профілактики інсульту. На відміну від більш ранніх метааналізів, які припускали можливість зростання частоти інсультів на тлі застосування іНЗКТГ2, пізніші роботи свідчать про нейтральну дію гліфлозинів на ризик ішемічного інсульту й потенційну захисну дію проти геморагічного інсульту [88–90]. Більше того, за даними метааналізу Mascolo et al., застосування іНЗКТГ2 корелювало зі значним зниженням ризику нефатального інсульту порівняно з іншими протидіабетичними препаратами, включно з інгібіторами дипептидил­ пептидази-4 [91]. Додатково в дослідженні SCORED терапія сотагліфлозином знизила ризик розвитку інсультів на 34% [92]. Також отримано дані щодо зниження ризику інсульту в когортах хворих на ЦД2 і фібриляцію передсердь (наприклад, дані з дослідження Chang et al. про 20% зниження ризику інсульту, а також ризику деменції в таких пацієнтів) і серед пацієнтів із ХХН [93–95]. Точні механізми церебропротекторної дії гліфлозинів ще належить з'ясувати, але припускається, що одним із них може бути зниження рівня АТ [76, 83].

 

 

 

 

Висновки

З моменту своєї появи іНЗКТГ2 демонструють різноманітні корисні ефекти, що включають контроль глікемії, антигіпертензивну дію, кардіо- та нефропротекцію. Крім того, результати доклінічних досліджень переконливо показують, що гліфлозини мають протизапальний ефект, сприяють ремоделюванню судин і стабілізації атеросклеротичних бляшок. Проте клінічна реалізація цих ефектів є досить мінливою. Так, у контексті ІХС отримано переконливі дані щодо зниження частоти МАСЕ, особливо серед пацієнтів із ЦД і встановленим АССЗ, що робить гліфлозини ефективним засобом вторинної профілактики СС ускладнень. Інформація про ефекти іНЗКТГ2 при ЗПА має суперечливий характер: емпагліфлозин і дапагліфлозин демонструють нейтральні або сприятливі ефекти, тоді як канагліфлозин раніше пов'язували з проблемами безпеки. Вплив препаратів цієї групи на цереброваскулярні наслідки потребує подальшого вивчення, але на цей час він вважається нейтральним щодо ішемічного інсульту й потенційно сприятливим (зниження ризику) щодо геморагічного інсульту. Позитивна динаміка показників ригідності судинної стінки фіксувалася в окремих клінічних дослідженнях гліфлозинів, але не знаходить стабільного підтвердження в метааналізах, що вимагає подальшого вивчення цієї властивості з урахуванням профілів коморбідності в різних популяціях хворих. Загалом, наявні дані вказують на наявність у гліфлозинів перспективного атеропротекторного потенціалу, який потребує подальшої валідації у великомасштабних довгострокових рандомізованих контрольованих дослідженнях.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова