Научно-практический медицинский журнал «Medicine Review» - переводы и обзоры зарубежной медицинской периодики. 

  • На порядку денному

Результати оцінки ефектів емпагліфлозину на серцеві і ниркові результати у пацієнтів із серцевою недостатністю і різною функцією нирок: аналіз даних дослідження ЕMPEROR-Reduced

Незважаючи на досягнення сучасної кардіології, наявність серцевої недостатності (СН) як і раніше пов'язана з несприятливим прогнозом, який додатково погіршується у разі серйозних супутніх захворювань, зокрема в умовах порушеної функції нирок. Комбінація СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) і хронічної хвороби нирок (ХХН) характеризується значним зниженням якості життя, підвищенням ризику розвитку серцево-судинних (СС) ускладнень і ризику смерті [1, 2]. Протягом останніх 20 років для корекції цих ризиків використовувалися препарати з груп інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) і блокаторів рецепторів ангіотензину, що модифікують перебіг як СНзнФВ, так і альбумінуричної ХХН [3–6]. Останнім часом в арсенал лікарів також увійшла комбінація сакубітрил/валсартан, яка довела здатність сповільнювати зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) у пацієнтів зі зниженою та збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) [7, 8]. Крім того, нещодавно дослідження інгібіторів натрійзалежного контранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2) показали, що ці препарати можуть уповільнювати зниження рШКФ, гальмувати прогресування ХХН або ниркової недостатності (НН) (у тому числі зменшуючи ризики смерті від ниркових причин, потреби в проведенні діалізу або трансплантації нирки), паралельно знижуючи ризик госпіталізацій з приводу СН і смерті від СС причин у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу (ЦД2) [11–16]. Так, у дослідженні CREDENCE (Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) за участю хворих з ЦД2 і альбумінуричною ХХН, канагліфлозин знизив ризик розвитку НН і серйозних СС подій порівняно з плацебо [16], а в більш пізньому дослідженні DAPA-CKD (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in patients with Chronic Kidney Disease) за участю хворих з альбумінуричною ХХН з ЦД або без ЦД, дапагліфлозин знижував ризики серйозних ниркових подій, госпіталізації з приводу СН і смерті [17]. І, нарешті, в дослідженні EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) застосування емпагліфлозину було пов'язане зі зниженням ризику кінцевої точки, що включала смерть від СС причин і госпіталізацію з приводу СН, зменшенням ризику будь-якої (першої і повторних) госпіталізації з приводу СН, уповільненням прогресуючого зниження функції нирок і зниженням ризику розвитку серйозних ниркових явищ у пацієнтів з і без ЦД [18]. Важливо відзначити, що критеріям включення в EMPEROR-Reduced відповідали пацієнти з рШКФ не менше 20 мл/хв/1,73 м2, і більш ніж у половини пацієнтів на вихідному рівні була важка ХХН. Таким чином, в ході цього дослідження, у авторів була можливість провести заздалегідь запланований аналіз у підгрупах, щоб оцінити ефективність і безпеку емпагліфлозину і його вплив на СС і ниркові події у пацієнтів з різною (як нормальною, так і різною мірою порушеною) функцією нирок [19]. Результати вказаного аналізу стисло представлені в цьому огляді.

 

Методологія аналізу даних дослідження EMPEROR-Reduced

EMPEROR-Reduced представляло собою подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження за участю 3730 пацієнтів із СН II, III або IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) і ФВ ЛШ ≤40%, які приймали емпагліфлозин (10 мг 1 раз на добу) або плацебо на додаток до рекомендованої терапії СН. Первинною кінцевою точкою була комбінація смерті від СС причин і госпіталізації з приводу СН (враховувалась перша с цих подій). Ключовою вторинною кінцевою точкою була будь-яка (перша або повторна) госпіталізація з приводу СН. Додаткова вторинна кінцева точка включала швидкість зниження рШКФ (кут нахилу графіка зміни рШКФ) під час лікування в подвійному сліпому режимі. Також оцінювалися комбінована ниркова кінцева точка (час до розвитку першого з наведених наслідків: потреба в хронічному діалізі, трансплантація нирки, стійке зниження рШКФ на ≥40%, стійка рШКФ <15 мл/хв/1,73 м2, якщо вихідна рШКФ була >30 мл/хв/1,73 м2, або <10 мл/хв/1,73 м2, якщо вихідна рШКФ була >30 мл/хв/1,73 м2), смертність від СС причин і загальна смертність. Рандомізація була стратифікована за географічним регіоном (Північна Америка, Латинська Америка, Європа, Азія та ін.), статусом ЦД при скринінгу і величиною рШКФ при скринінгу (<60 або ≥60 мл/хв/1,73 м2). Медіана періоду спостереження становила 16 місяців [19].

Для проведення запланованого аналізу пацієнтів розділили по підгрупах з урахуванням наявності ХХН на вихідному рівні. На наявність ХХН вказувала рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 або співвідношення «альбумін/креатинін в сечі» (САКС) >300 мг/г; рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 і САКС 300 мг/г були ознаками відсутності ХХН. У ході аналізу проводилася оцінка впливу досліджуваного лікування на кінцеві точки в клінічно значущих підгрупах пацієнтів, виділених з урахуванням наявності або відсутності ХХН, величини рШКФ (5 категорій: <30, 30–44, 45–59, 60–89 і ≥90 мл/хв/1,73 м2) і величини САКС (3 категорії: <30, 30–300 і >300 мг/г). Крім того, проводився аналіз випадків анемії серед усіх пацієнтів, у яких були дані про рівень гемоглобіну на вихідному рівні та як мінімум один результат аналізу на гемоглобін, виконаного під час лікування [19].

Статистичні аналізи проводилися таким чином. Характеристики пацієнтів і небажані явища аналізували за допомогою методів описової статистики. Кінцеві точки, що оцінюють час до розвитку події, аналізували з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса з поправкою на вік, стать, регіон, статус ЦД і вихідну ФВ ЛШ; ці аналізи проводилися відповідно до принципу intention-to-treat (враховували лікування, призначене пацієнту при рандомізації) і включали дані всіх пацієнтів, зібрані до кінця запланованого періоду лікування. Для аналізу кута нахилу графіка зміни рШКФ використовували лише дані, зібрані під час лікування (вихідні показники і дані, зібрані під час відсутності лікування не бралися до уваги). Безперервні кінцеві точки аналізували з використанням змішаної моделі для повторних вимірів [19].

 

 

 

Результати аналізу даних дослідження EMPEROR-Reduced

Серед 3730 пацієнтів, включених у дослідження, у 1978 (53%) на вихідному рівні була ХХН. Порівняно з пацієнтами без ХХН учасники з ХХН були старші (70 років vs 63 роки), мали більшу тривалість СН (середній час з моменту постановки діагнозу: 6,8 vs 5,5 року), частіше хворіли на ЦД (54 vs 45%) і рідше отримували іАПФ/БРА (67 vs 73%). У пацієнтів із ХХН рШКФ була набагато нижчою (у середньому 47 vs 79 мл/хв/1,73 м2), а САКС – набагато вищим (у середньому 36 vs 15 мг/г), ніж у пацієнтів без ХХН. Вихідні характеристики пацієнтів, які отримували плацебо і емпагліфлозин, були добре збалансовані в підгрупах пацієнтів з і без ХХН (табл. 1) [19]. Аналогічним чином розподілялися вихідні характеристики в підгрупах, виділених з урахуванням п'яти базових категорій рШКФ. Було відзначено, що пацієнти з більш низькою рШКФ на вихідному рівні рідше отримували іАПФ/БРА і антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) [19].

Аналіз кінцевих точок залежно від наявності ХХН показав, що присутність ХХН була пов'язана з більш високим ризиком подій первинної кінцевої точки, більш високою частотою першої і повторних госпіталізацій з приводу СН, а також з більш високим ризиком комбінованої ниркової кінцевої точки, госпіталізацій з усіх причин, підвищеною загальною смертністю і смертністю від СС причин (табл. 2) [19].

Аналізи впливу досліджуваної терапії (емпагліфлозин vs плацебо) на результати лікування дали змогу зробити такі висновки. Емпагліфлозин порівняно з плацебо знижував ризик подій первинної кінцевої точки (смерть від СС причин або госпіталізація з приводу СН) як у присутності, так і у відсутності ХХН (пацієнти з ХХН: відношення ризиків [ВР] 0,78, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,65–0,93; пацієнти без ХХН: ВР 0,72, 95% ДІ 0,58–0,90; рвзаємод.=0,63). Також емпагліфлозин порівняно з плацебо знижував ризик ключової вторинної кінцевої точки (перша і повторні госпіталізації з приводу СН) як у присутності, так і у відсутності ХХН (рвзаємод.=0,78) (рис. 1) [19].

При цьому емпагліфлозин порівняно з плацебо зменшував швидкість зниження рШКФ на 1,11 (0,23–1,98) мл/хв/1,73 м2 на рік у пацієнтів з ХХН і на 2,41 (1,49–3, 32) мл/хв/1,73 м2 на рік у пацієнтів без ХХН (рвзаємод.=0,045) (табл. 3, рис. 2) [19]. У групі пацієнтів, які отримували, емпагліфлозин, спостерігалося короткочасне швидке зниження рШКФ на ранньому етапі лікування («провал» на рис. 2), однак на 4-му тижні скориговані по плацебо показники зниження рШКФ були зіставними у пацієнтів з і без ХХН (2,4 мл/хв/1,73 м2 для пацієнтів з ХХН і 2,7 мл/хв/1,73 м2 без ХХН; рвзаємод.=0,59). Надалі в групі емпагліфлозину спостерігалися стабілізація і часткове відновлення рШКФ, у той час як у групі плацебо зниження показника тривало [19].

В окремій підвибірці з 966 пацієнтів (484 пацієнти з ХХН і 482 – без ХХН), у яких були отримані результати оцінки рШКФ на вихідному рівні та в інтервалі з 23-го по 45-й день після припинення лікування, емпагліфлозин уповільнив темпи зниження рШКФ під час дослідження на 3,0 мл/хв/1,73 м2 (95% ДІ 1,0–5,1) за наявності й на 3,9 мл/хв/1,73 м2 (95% ДІ 1,8–6,0) – за відсутності ХХН (рвзаємод.=0,56) (табл. 4) [19]. Результати оцінки впливу емпагліфлозину на первинну і вторинні кінцеві точки з урахуванням п'яти категорій рШКФ і трьох категорій САКС представлені на рисунку 1 і в таблиці 3 [19]. Згідно з отриманими даними, початкова функція нирок не впливала на переваги емпагліфлозину, пов'язані зі зниженням ризику первинної кінцевої точки, а також загальної кількості госпіталізацій з приводу СН, при цьому вихідна рШКФ чинила помірний вплив на величину абсолютної різниці кутів нахилу графіка зміни рШКФ у двох групах лікування (рвзаємод.=0,033) [19].

Аналіз комбінованої ниркової кінцевої точки, що включала випадки стійкого вираженого зниження рШКФ, хронічного діалізу та трансплантації нирки, показав зіставне зниження ризику у пацієнтів з і без ХХН на тлі терапії емпагліфлозином (пацієнти з ХХН: ВР 0,53, 95% ДІ 0,31–0,91; пацієнти без ХХН: ВР 0,46, 95% ДІ, 0,22–0,99; рвзаємод.=0,78). Абсолютна різниця за частотою подій між групами плацебо і емпагліфлозину становила 1,17 на 100 пацієнто-років за відсутності ХХН і 1,78 на 100 пацієнто-років за наявності ХХН [19]. Під час аналізу результатів по 5 підгрупах, виділених з урахуванням вихідної рШКФ, було виявлено, що початкова функція нирок не впливала на величину терапевтичного ефекту емпагліфлозину на ризик комбінованої ниркової кінцевої точки (рвзаємод.=0,74) [19].

 

 

 

 

Частота реєстрації випадків гострого пошкодження нирок була нижчою в групі емпагліфлозину, незалежно від наявності ХХН (пацієнти з ХХН: ВР 0,73, 95% ДІ 0,47–1,15; пацієнти без ХХН: ВР 0,56, 95% ДІ, 0,28–1,11; рвзаємод.=0,53). Початкова функція нирок не впливала на ефект емпагліфлозину на загальну частоту госпіталізацій, загальну смертність і смертність від СС причин (рис. 3) [19]. Також емпагліфлозин достовірно знижував ризик подій комбінованої ниркової кінцевої точки і смерті від будьякої причини як за наявності ХХН (ВР 0,84, 95% ДІ 0,68– 1,03), так і під час відсутності ХХН (ВР 0,87; 95% ДІ 0,67–1,14) (рвзаємод.=0,80) (рис. 3) [19].

Аналіз даних про рівні гемоглобіну показав, що застосування емпагліфлозину було пов'язане з підвищенням рівня гемоглобіну порівняно з плацебо незалежно від наявності ХХН. Скориговані середні значення зміни показника на 52-му тижні порівняно з вихідним рівнем становили 0,67 г/дл (95% ДІ 0,55–0,80) у пацієнтів з ХХН і 0,75 г/дл (95% ДІ 0,62–0,88) у пацієнтів без ХХН (рвзаємод.=0,42). З 1905 пацієнтів із ХХН у 535 (28%) була анемія на вихідному рівні. Терапія емпагліфлозином призвела до зменшення частки хворих з анемією серед пацієнтів з ХХН: у результатах останнього аналізу крові, виконаного на тлі лікування, ознаки анемії зберігалися у 71% (184 з 259) пацієнтів з вихідною анемією в групі плацебо і у 50% (138 з 276) пацієнтів з вихідною анемією в групі емпагліфлозину [19].

Аналіз ризиків розвитку небажаних явищ (НЯ) з урахуванням наявності ХХН і категорії рШКФ показав відсутність явних відмінностей від тенденцій, які спостерігалися в загальній вибірці пацієнтів. Частота розвитку НЯ (у тому числі серйозних НЯ і НЯ, що призвели до скасування досліджуваного препарату) була очікувано вищою у пацієнтів із ХХН на вихідному рівні і у пацієнтів з більш низькими значеннями рШКФ. Проте, і в цих підгрупах показники частоти розвитку НЯ при застосуванні емпагліфлозину і плацебо в цілому були зіставними (табл. 4) [19].

 

Обговорення результатів аналізу даних дослідження EMPEROR-Reduced

Отже, аналіз результатів дослідження EMPEROR-Reduced, що включив значну кількість пацієнтів з ХХН, у тому числі хворих зі зниженням рШКФ до 20 мл/хв/1,73 м2, продемонстрував сприятливий вплив емпагліфлозину на первинну кінцеву точку ефективності (комбінація смерті від СС причин і госпіталізації з приводу СН), основні вторинні кінцеві точки ефективності (загальна кількість госпіталізацій з приводу СН, а також швидкість зниження рШКФ) поряд зі зниженням ризику серйозних ниркових наслідків незалежно від наявності ХХН і ступеня ураження нирок, який оцінювався за рШКФ або рівнем альбумінурії. Також важливо, що навіть у разі тяжкої ниркової дисфункції емпагліфлозин добре переносився пацієнтами [19].

За даними систематичних оглядів і метааналізів, застосування іНЗКТГ-2 знижує ризик смерті від СС причин і госпіталізації з приводу СН у пацієнтів з ЦД і підвищеним СС ризиком, у тому числі у пацієнтів з вихідною ХХН [20, 21]. Результати досліджень EMPEROR-Reduced і DAPAHF поширюють ці висновки на пацієнтів із СНзнФВ як з ЦД, так і без нього [15, 18, 22]. EMPEROR-Reduced відрізнялося від DAPA-HF більш низьким вихідним рШКФ у учасників (в середньому 62 vs 66 мл/хв/1,73 м2) і більшою часткою пацієнтів з ХХН на вихідному рівні. Однак, зроблені в DAPA-HF висновки про те, що дапагліфлозин однаково знижує ризик первинної кінцевої точки (що включає смерть від СС причин, погіршення перебігу СН, що веде до госпіталізації або звернення за невідкладною медичною допомогою) у пацієнтів з ХХН і без ХХН, повністю узгоджуються з висновками представленого в цьому огляді аналізу результатів EMPEROR-Reduced.

На додаток до переваг, пов'язаних зі зниженням ризику госпіталізації з приводу СН, іНЗКТГ-2 також гальмують прогресування ХХН, що проявляється уповільненням темпів зниження рШКФ у динаміці і зниженням ризику розвитку термінальної стадії ХХН. У дослідженні EMPEROR-Reduced емпагліфлозин знижував ризик розвитку комбінованої ниркової кінцевої точки на 50%, і це зниження ризику було статистично значущим і у пацієнтів з ХХН, і у хворих без ХХН. Слід зазначити, що вплив дапагліфлозину на комбінацію серйозних ниркових випадків не був статистично значущим (ВР 0,71, 95% ДІ 0,44–1,16), проте основу цієї оцінки становила порівняно невелика кількість подій. Швидше за все, дапагліфлозин чинить таку саму сприятливу дію на нирки, як і емпагліфлозин, оскільки в дослідженні DAPA-CKD, у яке були включені пацієнти з альбумінуричною ХХН без СН з вихідною рШКФ <25 мл/хв/1,73 м2, дапагліфлозин достовірно знижував ризик розвитку термінальної стадії хвороби нирок. Об'єднання результатів DAPA-HF і EMPEROR-Reduced в метааналізі показало, що інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу цими препаратами знижує ризик серйозних ниркових результатів на 38% (ВР 0,62, 95% ДІ 0,43–0,90) без ознак відмінності між ефектами емпагліфлозину і дапагліфлозину [23].

 

 

 

 

 

 

 

 

Відомо, що функція нирок безперервно знижується в міру прогресування хронічної СН [24, 25]. Розглянутий аналіз результатів дослідження EMPEROR-Reduced продемонстрував сприятливий вплив емпагліфлозину на функцію нирок, що підтверджувалося трьома показниками – уповільненням темпів зниження рШКФ, зменшенням ступеня зниження рШКФ за період від вихідного рівня до оцінки, проведеної через кілька тижнів після закінчення лікування, і зниженням ризику подій комбінованої ниркової кінцевої точки. Важливість впливу емпагліфлозину на перебіг хвороби нирок у пацієнтів із ХХН підкреслюється тим фактом, що при порівнянні з учасниками без ХХН, пацієнти з початково зниженою рШКФ продемонстрували аналогічні переваги емпагліфлозину, пов'язані з профілактикою зниження рШКФ. Аналізи, які порівнюють значення рШКФ за відсутності терапії до початку і після скасування лікування, виявили ознаки пов'язаного з емпагліфлозином захисту нирок незалежно від статусу ХХН, що підтверджується зіставним зниженням ризику комбінованої ниркової кінцевої точки в підгрупах пацієнтів з і без ХХН [19].

Можливі механізми позитивного впливу іНЗКТГ-2 на нирки включають зниження гіперфільтрації в нефронах, зменшення тяжкості тубулоінтерстиціального ушкодження, пригнічення викликаної гіперглікемією продукції активних форм кисню і ангіотензиногену, зменшення ступеню мітохондріального ушкодження і посилення активності сигнальних шляхів, пов'язаних з дефіцитом поживних речовин [26–29]. Останній механізм може пояснити, яким чином терапія емпагліфлозином сприяє підвищенню рівня гемоглобіну і зниженню частки хворих з анемією незалежно від наявності ХХН на вихідному рівні [30].

Незважаючи на очікуваний більш високий рівень НЯ у пацієнтів з ХХН, ризик розвитку НЯ був зіставним на тлі прийому емпагліфлозину і плацебо у всіх підгрупах, виділених залежно від ступеня порушення ниркової функції. Первісне зниження рШКФ, яке частіше спостерігалося у пацієнтів у групі емпагліфлозину, не було пов'язане з підвищенням ризику гострої НН як за відсутності, так і при наявності ХХН. Подальше зростання рШКФ у разі приймання емпагліфлозину говорить про те, що початкове зниження показника є оборотною функціональною зміною внутрішньониркової гемодинаміки, яка проявляється незалежно від наявності ХХН. Це початкове зниження рШКФ не заважає емпагліфлозину в реалізації довгострокового позитивного впливу на перебіг СН і функцію нирок.

 

Висновок

У дослідженні EMPEROR-Reduced емпагліфлозин зменшував ризик госпіталізації з приводу СН або смерті від СС причин, загальну кількість госпіталізацій з приводу СН і темпи зниження функції нирок у пацієнтів без ХХН і хворих із ХХН та різним ступенем порушення ниркової функції. Крім того, незалежно від наявності ХХН емпагліфлозин знижував ризик подій комбінованої ниркової кінцевої точки, що включає стійке клінічно значуще погіршення функції нирок, проведення хронічного діалізу та трансплантації нирки, до того ж серед пацієнтів з ХХН емпагліфлозин зменшив частку хворих з анемією. Така клінічна ефективність поряд зі стабільним профілем безпеки, що не відрізняється від профілю безпеки препарату в загальній досліджуваній вибірці, підтримує використання емпагліфлозину для лікування пацієнтів із СНзнФВ і різною функцією нирок, у тому числі хворих з важким порушенням функції нирок, рШКФ >20 мл/хв/1,73 м2 і різним ступенем тяжкості альбумінурії.

Перелік літератури знаходиться в редакції

 

 

Medicine Review 2021; 4 (63): 23

Корисні посилання