Однією з важливих цілей терапії хронічної серцевої недостатності (СН) є усунення застійних явищ – основного прояву СН і провідної причини госпіталізацій із приводу СН [1–3]. Ще більшої значущості ефективна протизастійна терапія набуває за гострої СН (ГСН), оскільки наявність залишкового застою на етапі виписки зі стаціонару підвищує ризик повторної госпіталізації та погіршує прогноз пацієнта [4]. Основним способом боротьби із застійними явищами при ГСН є сечогінна терапія, однак слабка відповідь на діуретик, порушення функції нирок або електролітного балансу можуть знизити її ефективність [5], що створює потребу у використанні додаткових протизастійних / протинабрякових методів і лікарських препаратів. Згідно з доступними даними, одним із нових способів боротьби із застоєм, спричиненим СН, може стати застосування інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози (НЗКТГ) 2 типу (НЗКТГ2). Препарати цієї групи відомі своїм різнобічним сприятливим впливом на перебіг та прогноз хронічної СН і нині є наріжним каменем рекомендованої фармакологічної терапії [6,7]. При цьому, хоча вивчення механізмів реалізації корисних ефектів інгібіторів НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) все ще триває, є підстави вважати, що їхній діуретичний / натрійуретичний ефект разом зі здатністю безпечно покращувати відповідь на «звичайні» діуретики принаймні частково пояснює спостережувані клінічні ефекти [8–10]. Однак довго було незрозуміло, чи будуть іНЗКТГ2 так само ефективні в боротьбі із застоєм за ГСН, як за хронічної СН. Для пошуку відповіді на це запитання був проведений ретроспективний аналіз даних дослідження EMPULSE (EMPagliflozin in patients hospitalized with acUte heart faiLure who have been StabilizEd), яке раніше показало, що раннє (після початкової стабілізації стану) призначення іНЗКТГ2 емпагліфлозину стаціонарним хворим на ГСН із наступним 90-денним прийманням препарату призвело до статистично значущої клінічної користі порівняно з плацебо [11, 12]. Автори цього ретроспективного аналізу (Biegus et al.) вивчили спектр протизастійних ефектів емпагліфлозину, а також зв'язок між протизастійними ефектами й клінічною користю терапії [13]. Основна інформація про цей аналіз стисло подана в статті.

 

Методологія аналізу Biegus et al.

Дослідження EMPULSE проводили як міжнародне багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження клінічної ефективності, безпеки й переносимості емпагліфлозину при ГСН. Учасників (пацієнтів, госпіталізованих у зв'язку з ГСН) після початкової стабілізації стану (в інтервалі між 24 годинами і 5 днями від моменту надходження в стаціонар) рандомізували в співвідношенні 1:1 для приймання емпагліфлозину (10 мг 1 раз на день) або плацебо протягом 90 днів. Для участі в дослідженні підходили пацієнти з первинним діагнозом ГСН, які отримували щонайменше 40 мг внутрішньовенного (в/в) фуросеміду або еквівалентну дозу іншого діуретика (торасеміду або буметаніду), у разі наявності задишки (під час фізичного навантаження або у спокої) і щонайменше двох із таких чотирьох ознак: 1) застійні явища в легенях за даними рентгенографії органів грудної клітки; 2) хрипи під час аускультації легенів; 3) клінічно значущі периферичні набряки; 4) підвищений тиск у яремних венах. Ключовими критеріями виключення були: ГСН, спричинена тромбоемболією легеневої артерії, порушенням мозкового кровообігу або гострим інфарктом міокарда; цукровий діабет 1 типу; приймання інгібіторів НЗКТГ 1 або 2 типу протягом 90 днів до рандомізації та розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <20 мл/хв/1,73 м² або потреба в діалізі. Ознаками початкової стабілізації стану пацієнта були: систолічний артеріальний тиск ≥100 мм рт. ст. без симптомів гіпотензії протягом 6 год до рандомізації, відсутність збільшення дози в/в діуретиків протягом 6 год до рандомізації, незастосування в/в вазодилататорів та/або інотропних препаратів протягом 6 і 24 год до рандомізації відповідно [13].

Первинною кінцевою точкою дослідження EMPULSE була клінічна користь – комбінована кінцева точка, яку розраховували як стратифіковане співвідношення переваг (win ratio, WR) і яка складалася з таких компонентів, оцінюваних в ієрархічному порядку: смерть від будь-якої причини, ускладнення СН (включно з госпіталізаціями з приводу СН, візитами у відділення швидкої допомоги з приводу СН і незапланованими амбулаторними візитами), час до розвитку першого ускладнення СН і зміна оцінки за сумарною шкалою симптомів Канзаського опитувальника для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-TSS) на 5 або більше балів після 90 днів лікування [13]. (Оцінка KCCQ-TSS добре відображає частоту й тяжкість симптомів СН; її збільшення відповідає покращенню, а зменшення – погіршенню якості життя пацієнта. Слід зазначити, що в основному дослідженні EMPULSE емпагліфлозин значно покращив оцінки за всіма ключовими доменами опитувальника KCCQ, включно з TSS, клінічним сумарним показником [СSS] і загальним сумарним показником [OSS], які сукупно відображають симптоми, фізичне функціонування, якість життя та соціальне функціонування пацієнта [13].)

 

 

В аналізі Biegus et al. оцінювали заздалегідь задані кінцеві точки, пов’язані із застійними явищами, такі як зменшення маси тіла (МТ), зменшення МТ, скориговане на середню добову дозу петльового діуретика (міра відповіді на сечогінну терапію; розраховується в кг/40 мг в/в фуросеміду, або кг/80 мг перорального [п/о] фуросеміду, або кг/20 мг торасеміду, або кг/1 мг буметаніду), площа під кривою (AUC) зміни концентрацій N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) від вихідного рівня, зміна гематокриту (Ht, як показник гемоконцентрації) та клінічна оцінка застійних явищ (оцінка задишки, ортопное й втоми за шкалою від 0 [відсутність симптому] до 3 [постійний симптом] балів). Ці кінцеві точки оцінювали через 15, 30 і 90 днів досліджуваного лікування [13].

Для аналізу зв’язку між величиною протизастійного ефекту за перші 15 і 30 днів й первинною кінцевою точкою EMPULSE (клінічна користь від 90-денного лікування) учасників ділили на підгрупи за ступенем зменшення МТ і збільшення Ht (> або ≤ медіанного значення) спочатку загалом, а потім усередині досліджуваних груп. Результати аналізів виражалися у вигляді різниць скоригованих середніх значень (РСС), співвідношень скоригованих середніх геометричних значень (СССГ) і 95% довірчих інтервалів (95% ДІ). Значення p<0,05 вказували на статистичну значущість отриманих результатів і виявлених відмінностей [13].

 

Результати аналізу Biegus et al.

Вихідні характеристики. У дослідженні взяли участь 530 пацієнтів (по 265 у кожній групі лікування) із такими медіанними показниками (міжквартильний розмах [МКР]) на вихідному рівні: вік 71 (61–78) рік, фракція викиду (ФВ) 32% (23–45%), NT-proBNP 3242 (1725-6104) пг/мл. У результаті рандомізації групи лікування були добре збалансовані за демографічними показниками, а також за вихідними клінічними та лабораторними параметрами (табл.) [13]. Медіана (МКР) часу від надходження до стаціонару до початкової стабілізації стану й подальшої рандомізації становила 3 (2–4) дні як у групі емпагліфлозину, так і в групі плацебо [13].

 

 

Зміна маси тіла. На вихідному рівні групи лікування були зіставними за середньою МТ, яка становила 86,7 кг (стандартне відхилення [СВ] 26,1) у групі емпагліфлозину і 86,8 кг (СВ 24,2) у групі плацебо. На 15-й день лікування в групі емпагліфлозину відзначалося значно більш виражене зменшення МТ порівняно з групою плацебо: РСС -1,97 кг (95% ДІ від -2,86 до -1,08), р<0,0001. Такі ж результати оцінки динаміки зміни МТ були отримані через 30 і 90 днів лікування: РСС -1,74 кг (95% ДІ від -2,73 до -0,74; р=0,0007) і -1,53 кг (95% ДІ від -2,75 до -0,31; р=0,0137) відповідно (рис. 1) [13].

 

 

На вихідному рівні діуретики використовували 248 (93,6%) пацієнтів у групі емпагліфлозину і 232 (87,5%) – у групі плацебо. Загальна доза в/в або п/о діуретиків на початковому етапі стаціонарного лікування була вищою в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо. Однак за період від дня рандомізації до виписки з лікарні величина РСС для середньої добової дози петльових діуретиків (6,98 мг; 95% ДІ від -8,59 до 22,56 мг в/в фуросеміду або еквівалента) вказує на відсутність статистично значущих міжгрупових відмінностей (р=0,38) [13]. Використання зіставних доз діуретиків спостерігалося в досліджуваних групах і після виписки пацієнтів зі стаціонару: РСС на 15-й день – 6,7 мг (95% ДІ від -1,0 до 14,4; р=0,0862); РСС на 30-й день – 5,3 мг (95% ДІ від -1,6 до 12,3; р=0,1295); РСС на 90-й день – 3,1 мг (95% ДІ від -3,4 до 9,6; р=0,3488) [13]. Утім пацієнти, які отримували емпагліфлозин, продемонстрували значно більш виражену втрату середньої МТ, скоригованої на середню добову дозу діуретика, в усі контрольні моменти часу: при порівнянні досліджуваних груп РСС для зміни середньої МТ, скоригованої на середню добову дозу петльових діуретиків, становила: -2,31 кг/40 мг фуросеміду (95% ДІ від -3,77 до -0,85; р=0,002) на 15-й день, -2,79 кг/40 мг фуросеміду (95% ДІ від -5,03 до -0,54; р=0,0152) на 30-й день і -3,18 кг/40 мг фуросеміду (95% ДІ від -6,08 до -0,28; р=0,0319) на 90-й день досліджуваного лікування (рис. 2) [13].

 

 

Зміна концентрації NТ-proBNP. Було відзначено значне зниження AUC NT-proBNP у групі емпагліфлозину порівняно з плацебо за періоди від вихідного рівня до 15-го і 30-го дня спостереження: СССГ 0,92 (95% ДІ 0,86–0,98; р=0,010) і 0,90 (95% ДІ 0,82–0,98; р=0,018) відповідно. Результат аналізу 90-денних даних показав збереження тенденції на користь емпагліфлозину без статистично значущих міжгрупових відмінностей за зміною показника: СССГ 0,89 (95% ДІ 0,79–1,00; р=0,056) [13].

Зміна Ht. На вихідному рівні в досліджуваних групах спостерігали зіставні середні значення Ht: 40,73% (СВ 6,36%) і 40,40% (СВ 6,17%) у групах плацебо й емпагліфлозину відповідно. У подальшому в усі контрольні моменти часу показник у групі емпагліфлозину був значно вищим, ніж у групі плацебо: РСС 1,71 (95% ДІ 1,02–2,4), 1,62 (95% ДІ 0,88–2,35) і 1,94 (95% ДІ 1,11–2,76) на 15, 30 та 90-й день відповідно (всі р<0,0001; рис. 3) [13].

 

 

Зміна клінічної оцінки застійних явищ. На вихідному рівні значення середньої клінічної оцінки застійних явищ у групах лікування були зіставними: 2,77 (СВ 2,14) бала в групі плацебо і 2,92 (СВ 2,12) бала в групі емпагліфлозину. На 15-й день у групі емпагліфлозину спостеригалося більш виражене зменшення цієї оцінки порівняно з групою плацебо (РСС -0,34 [95% ДІ від -0,60 до -0,09; р<0,01]), але на 90-й день міжгрупова різниця знову стала статистично незначущою (РСС -0,23 [95% ДІ від -0,47 до 0,02; р=0,067]) [13].

Вплив змін МТ і Ht упродовж першого місяця спостереження на показник клінічної користі на 90-й день лікування. Під час цього аналізу вивчали зв'язок між ефективністю усунення застійних явищ за перші 15 і 30 днів лікування та показником клінічної користі на 90-й день (первинна кінцева точка дослідження EMPULSE). У загальній досліджуваній вибірці медіани зміни МТ на 15-й і 30-й день становили -1,0 кг. Пацієнти з більш вираженим зменшенням МТ (тобто зі зменшенням МТ > медіани) на 15-й і 30-й день із більшою ймовірністю демонстрували клінічну користь на 90-й день лікування (значення WR становили 1,75 [95% ДІ 1,37–2,23; р<0,0001] і 1,55 [95% ДІ 1,22–1,98; р=0,0004] відповідно) (рис. 4). Аналогічний аналіз, проведений окремо в кожній досліджуваній групі, показав такі результати. Медіани (МКР) зміни МТ на 15-й і 30-й дні становили -0,7 кг (-2,90, 1,15) та -0,5 кг (-3,60, 1,5) відповідно в групі плацебо і -1,6 кг (-6,00, 0,00) та -1,7 кг (-5,60, 0,60) відповідно в групі емпагліфлозину. У кожній досліджуваній групі пацієнти з більш вираженою втратою МТ (тобто зі зменшенням МТ > медіани) на 15-й і 30-й день із більшою ймовірністю демонстрували клінічну користь на 90-й день лікування. У групі плацебо для пацієнтів із більш вираженим зменшенням МТ на 15-й і 30-й дні значення WR становили 1,60 (95% ДІ 1,16–2,22) і 1,46 (95% ДІ 1,05–2,03) відповідно (р<0,05 для обох контрольних точок), а в групі емпагліфлозину – 1,93 (95% 1,35–2,75) і 1,74 (95% 1,23–2,46) відповідно (р<0,01 для обох контрольних точок).

У загальній досліджуваній вибірці медіани зміни Ht на 15-й і 30-й день становили 1,0 і 0,0% відповідно. Пацієнти з більш вираженим зростанням Ht (тобто зі збільшенням Ht ≥ медіани) на 15-й і 30-й день із більшою ймовірністю демонстрували клінічну користь на 90-й день лікування (значення WR становили 1,40 [95% ДІ 1,09–1,80; р=0,0082] і 1,30 [95% ДІ 1,01–1,67; р=0,0419] відповідно) (рис. 5) [13]. Аналогічний аналіз, проведений окремо в кожній досліджуваній групі, показав такі результати. Медіани (МКР) зміни Ht на 15-й і 30-й день становили 0,0% (-2,0, 2,0%) та -1,0% (-3,0, 1,0%) відповідно в групі плацебо і 1,0% (-1,0, 4,0%) та 1,0% (-2,0, 4,0%) відповідно в групі емпагліфлозину. Спостеригалася сильна тенденція до більш вираженої клінічної користі від лікування серед пацієнтів із більш вираженим зростанням Ht (тобто зі збільшенням Ht ≥ медіани) на 15-й і 30-й день. У групі плацебо для пацієнтів із більш вираженим зростанням Ht на 15-й і 30-й дні значення WR становили 1,36 (95% ДІ 0,96–1,92) і 1,36 (95% ДІ 0,96–1,92) відповідно, а в групі емпагліфлозину – 1,33 (95% 0,93–1,90) і 1,42 (95% 1,00–2,01) відповідно [13].

 

Обговорення результатів аналізу

Ретроспективний аналіз дослідження EMPULSE, проведений Biegus et al., надав кілька нових клінічно значущих результатів. Так, було показано, що ранній початок приймання емпагліфлозину пацієнтами, госпіталізованими з приводу ГСН, привів до раннього (уже на етапі першої оцінки, через 15 днів) клінічно значущого й стійкого (зберігалося до 90-го дня) зменшення тяжкості застійних явищ. Лікування емпагліфлозином супроводжувалося стабільною і значно більш вираженою, ніж у групі плацебо, зміною всіх досліджуваних маркерів застою практично у всіх контрольних точках, при цьому ефективність боротьби із застійними явищами була пов'язана з клінічною користю від лікування (рис. 4 і 5). Здається, це перший всеосяжний доказ протизастійних ефектів емпагліфлозину та їхньої потенційної трансформації в клінічну користь у пацієнтів, госпіталізованих із приводу ГСН (із різними значеннями ФВ, різними анамнезом СН та історією госпіталізацій із приводу СН) [13].

 

 

 

 

Однією з переваг дослідження EMPULSE і представленого ретроспективного аналізу є підхід до оцінки застійних явищ за ГСН, що ґрунтується не тільки на результатах фізикального обстеження, а й на оцінці низки маркерів, включно зі змінами МТ, NT-proBNP і Ht. На думку авторів, більш виражене раннє зменшення МТ, що спостерігалося у групі активної терапії через 15 і 30 днів лікування (у другій контрольній точці міжгрупова різниця за зменшенням МТ становила ~2 кг на користь емпагліфлозину), відображає ефективнішу корекцію гіперволемії та більш швидке усунення застою. У групі емпагліфлозину цей ефект зберігався до 90-го дня, тоді як у групі плацебо наприкінці дослідження спостерігалася тенденція до повернення до вихідних значень МТ. Інші маркери застою, включно з рівнем NT-proBNP, клінічною оцінкою застійних явищ і гемоконцентрацією, змінювалися за тією ж схемою, що додатково підтверджує висновки авторів аналізу. Крім того, на додаток до власне зменшення МТ відзначалося зменшення МТ, скоригованої на дозу використовуваних діуретиків, яка є добре відомим маркером відповіді на сечогінну / протизастійну терапію [14, 15] і незалежним предиктором прогнозу [15]. Отримані результати показали, що емпагліфлозин, доданий до стандартної терапії ГСН, підвищує ефективність діуретиків: цей ефект стає явним на 15-й день і зберігається до 90-го дня лікування. І хоча (попри рандомізації) учасники з групи емпагліфлозину під час надходження до стаціонару отримували більші дози діуретиків, ніж хворі з групи плацебо, це не впливає на отриманий результат, оскільки порівняння ефектів плацебо й емпагліфлозину проводили з поправкою на дані вихідного рівня. Загалом оцінка зміни МТ із коригуванням на дози діуретиків, яка охопила весь період дослідження, підтвердила значно більше зменшення МТ у групі емпагліфлозину, що вказує на більшу протизастійну ефективність схеми лікування з використанням цього препарату [13].

У групі емпагліфлозину спостерігалися значно вищі значення Ht у всіх контрольних точках порівняно з групою плацебо, а також тенденція до збільшення Ht (порівняно з вихідними значеннями) на 15-й і 30-й день (із поверненням до вихідних значень на 90-й день), тоді як у групі плацебо Ht демонстрував постійне зниження. Це спостереження, мабуть, підтверджує думку про те, що лікування емпагліфлозином за ГСН сприяє гемоконцентрації, перешкоджаючи поступовому ослабленню внутрішньосудинного протизастійного ефекту стандартної сечогінної терапії. Гемоконцентрація (збільшення Ht) вказує на ефективне зменшення внутрішньосудинного об'єму плазми завдяки тому, що швидкість діурезу перевищує швидкість відновлення об'єму плазми за рахунок надходження рідини з позасудинного простору. На думку авторів, динаміка змін Ht і МТ вказує на існування специфічної моделі протизастійного ефекту, зумовленої прийманням емпагліфлозину за ГСН, яку характеризує рання та стійка корекція внутрішньосудинної гіперволемії в поєднанні з ефективним видаленням надлишку рідини з позасудинного простору [13]. Нещодавно Mullens et al. припустили, що іНЗКТГ2 можуть діяти як «розумні осмотичні діуретики», що здатні оптимізувати швидкість поповнення об'єму плазми і полегшувати видалення надлишку рідини з внутрішньо- і позасудинних компартментів [16]. Дані Biegus et al. опосередковано підтверджують цю точку зору.

Призначення емпагліфлозину клінічно стабільним хворим на ГСН привело до більш вираженого зниження рівня NT-proBNP вже на 15-й день лікування зі збереженням цього ефекту до 90-го дня спостереження. Таке зниження NT-proBNP упродовж перших місяців після розвитку ГСН не тільки підтверджує ефективність боротьби із застоєм (корекція гіперволемії послаблює нейрогормональну активацію і зменшує тяжкість гемодинамічного стресу, сприяючи зниженню концентрації NT-proBNP), але і є сильним предиктором зниження ризику погіршення перебігу СН [17].

 

Висновок

Збільшення об'єму внутрішньо- і позасудинної рідини є основною причиною і провідним проявом декомпенсації серцевої діяльності, а тому – ключовою метою сучасної терапії ГСН. Повне усунення застійних явищ до моменту виписки зі стаціонару й відсутність рецидиву застою в перші й найвразливіші тижні після виписки незалежно покращують прогноз пацієнта. У зв'язку із цим оптимізація протизастійної терапії потенційно дає змогу знизити ризики смерті та повторної госпіталізації з приводу СН. Одним із напрямів такої оптимізації може стати застосування іНЗКТГ2, оскільки, згідно з наведеними даними, ранній (після початкової стабілізації в стаціонарі) початок приймання емпагліфлозину хворими на ГСН привів до швидкого, вираженого та стійкого покращення всіх маркерів протизастійного ефекту, що було пов'язано з клінічною користю від лікування на 90-й день.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо