Доступні дані свідчать про те, що в пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) і супутньою хронічною серцевою недостатністю (СН) навіть за сучасного лікування, що включає ранню та пізню реваскуляризацію міокарда, приймання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), ацетилсаліцилової кислоти й статинів, терапія β-блокаторами (БАБ) все ще відіграє дуже важливу роль у вторинній профілактиці смертності та захворюваності [1]. У даній статті представлено результати аналізу дослідження MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure), яке оцінювало ефективність метопрололу сукцинату СR/XL у пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ), у тому числі серед хворих на СНзнФВ, які перенесли ІМ. Дослідження MERIT-HF було завершено достроково, 31 жовтня 1998 року, коли другий попередньо запланований проміжний аналіз показав значне зниження загальної смертності в групі метопрололу CR/XL порівняно з плацебо.

Метопрололу сукцинат СR/XL – це форма метопрололу в таблетці контрольованого вивільнення, завдяки чому дія препарату триває 24 годин при прийманні 1 раз на добу [2, 3]. Застосування метопрололу сукцинату СR/XL рекомендоване сучасними настановами для пацієнтів із СНзнФВ [4].

Особливої уваги заслуговує аналіз Janosi et al., який і буде представлений у цьому огляді. Були проаналізовані наступні підгрупи пацієнтів:

- з історією госпіталізації з приводу гострого ІМ і СНзнФВ (фракція викиду [ФВ] ≤40%)(1926 учасників дослідження MERIT-HF),

- підгрупа постінфарктних хворих з історією реваскуляризації (зокрема черезшкірного коронарного втручання [ЧКВ] або аортокоронарного шунтування [АКШ]) на момент рандомізації,

- а також підгрупа постінфарктних пацієнтів із більш тяжкою СН, визначеною як наявність III–IV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) і ФВ ≤25% .

Застосування метопрололу сукцинату CR/ХL покращувало прогноз цих пацієнтів зниженням:

- загальної смертності на 40% (p=0,0004);

- ризику раптової смерті на 50%;

- ризику смерті через погіршення перебігу СН на 49% (p=0,021) [1].

 

Методологія аналізу Janosi et al.

У дослідженні MERIT-HF брали участь пацієнти віком 40–80 років (n=3991) із симптоматичною СН (симптоми СН II–IV ФК за NYHA) впродовж 3 місяців до рандомізації і ФВ ≤40%, які мали частоту серцевих скорочень ≥68 уд/хв на момент включення і отримували оптимальну стандартну терапію діуретиками й іАПФ (або блокатором рецептора ангіотензину в разі непереносимості іАПФ). Важливою вимогою був стабільний клінічний стан пацієнта протягом 2-тижневого періоду приймання плацебо між набором у дослідження і рандомізацією. До участі в дослідженні не допускали хворих із гострим ІМ або нестабільною стенокардією впродовж 28 днів до рандомізації, пацієнтів з іншими показаннями до призначення БАБ або протипоказаннями до застосування цієї групи препаратів, пацієнтів, які отримували БАБ впродовж 6 тижнів або аміодарон упродовж 6 місяців до включення в дослідження, хворих із СН, спричиненою системним захворюванням або зловживанням алкоголем, осіб з імплантованим дефібрилятором, пацієнтів, запланованих на проведення ЧКВ або АКШ або які пройшли ЧКВ або АКШ протягом останніх 4 місяців, а також хворих із декомпенсацією СН у формі набряку легенів [1].

 

 

Пацієнтів рандомізували для приймання метопрололу сукцинату CR/XL або плацебо (початкові дози 12,5 мг [для учасників із симптомами СН III–IV ФК] або 25 мг один раз на добу) на додачу до стандартної терапії СН, утім процес рандомізації додатково враховував такі характеристики пацієнтів, як анамнез ІМ і час, що минув після ІМ, у зв'язку із чим досліджувані групи виявилися добре збалансованими за цими параметрами. Після початку досліджуваної терапії було рекомендовано подвоювати дозу досліджуваного препарату через кожні два тижні до цільової дози 200 мг один раз на день або максимальної переносимої дози. Первинними кінцевими точками дослідження MERIT-HF були смерть від будьякої причини й комбінована кінцева точка «смерть від будь-якої причини / госпіталізація з будь-якої причини» (час до першої події). Вторинними кінцевими точками були комбінована кінцева точка «смерть від будь-якої причини / госпіталізація через погіршення перебігу СН», а також комбінована кінцева точка «серцева смерть / нефатальний гострий ІМ». Додатково оцінювали загальну кількість госпіталізацій із серцево-судинних (СС) причин і через погіршення перебігу СН, а також частоту відміни досліджуваного препарату з будь-якої причини й через погіршення перебігу СН [1].

У своєму аналізі Janosi et al. сфокусувалися на когорті учасників дослідження з ІМ, що стався щонайменше за 28 днів до рандомізації (n=1926). Як було сказано вище, автори додатково проаналізували дані в підгрупі пацієнтів, які пройшли інвазивне лікування ІМ (ЧКВ або АКШ; n=856), і підгрупі постінфарктних пацієнтів із тяжкою хронічною СН (III–IV ФК за NYHA і ФВ ЛШ <25%; n=384). На додаток до перелічених вище кінцевих точок Janosi et al. проаналізували комбіновану кінцеву точку «смерть від будь-якої причини / госпіталізація через СС причину», що вивчалася як первинна кінцева точка в дослідженні CAPRICORN [5], проведеному після завершення MERIT-HF з метою плацебо-контрольованої оцінки ефектів іншого БАБ (карведилолу) у хворих на СН (ФВ ЛШ ≤40% або оцінка аномальної рухливості стінки ЛШ ≤1,3) після нещодавнього (за 3–21 день до включення в дослідження) ІМ [1].

Як в основному дослідженні, так і в роботі Janosi et al. для розрахунку відносних ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ) в аналізах використовували модель пропорційних ризиків Кокса [1].

 

Результати аналізу Janosi et al.

Серед учасників із перенесеним ІМ 976 пацієнтів були рандомізовані в групу плацебо й 950 – у групу метопрололу сукцинату CR/XL. Вихідні характеристики в цих групах були зіставними (табл. 1). Серед постінфарктних пацієнтів з анамнезом реваскуляризації (ЧКВ або АКШ) 426 були рандомізовані в групу плацебо і 430 – у групу метопрололу сукцинату CR/XL (табл. 2). Серед постінфарктних пацієнтів із тяжкою СНзнФВ (III–IV ФК за NYHA й ФВ ЛШ <25% [середня ФВ ЛШ 19%]) у відповідні групи ввійшли 195 та 189 пацієнтів (табл. 2) [1].

 

 

 

 

У розглянутій когорті постінфарктних пацієнтів кількість смертей становила 122 (12,8% на пацієнто-рік спостереження) у групі плацебо і 74 (7,6%) – у групі метопрололу CR/XL (табл. 3) [1]. Загалом терапія із застосуванням метопрололу сукцинату CR/XL асоціювалася зі зниженням загальної смертності на 40% (p=0,0004) (рис. 1A, табл. 3), ризику раптової смерті на 50% (p=0,0004, рис. 1B) і ризику смерті через погіршення перебігу СН на 49% (p=0,021, рис. 1C) [1].

Також серед постінфарктних пацієнтів із СНзнФВ терапія із застосуванням метопрололу сукцинату CR/XL знизила ризик комбінованої кінцевої точки «смерть від будь-якої причини / госпіталізація з будь-якої причини» на 14% (р=0,0003) (табл. 3), ризик комбінованої кінцевої точки «смерть від будь-якої причини / госпіталізація через СС причину» на 22% (р=0,0022), ризик комбінованої кінцевої точки «смерть від будь-якої причини / госпіталізація через погіршення перебігу СН» на 31% (р<0,0001) і ризик комбінованої кінцевої точки «серцева смерть / нефатальний гострий ІМ» на 45% (р<0,0001) [1].

Застосування метопрололу сукцинату CR/XL також було пов'язане зі зменшенням загальної кількості госпіталізацій через СС причини на 17% (0,433 vs 0,361 на пацієнто-рік спостереження, p=0,037), а також госпіталізацій через погіршення перебігу СН на 32% (0,237 vs 0,160, р<0,006) (табл. 4). Госпіталізація з приводу підтвердженого гострого нефатального ІМ була зареєстрована у 27 пацієнтів із групи плацебо і 19 пацієнтів із групи метопрололу сукцинату CR/XL (ВР 0,70, 95% ДІ 0,39–1,26, р>0,20) [1].

 

 

 

 

 

 

Аналізи в підгрупах пацієнтів, які перенесли реваскуляризацію міокарда, і пацієнтів із більш тяжкою СН показали такі результати [2]:

1. Хоча на тлі приймання плацебо щорічна смертність була нижчою серед пацієнтів з анамнезом реваскуляризації (9,2%) і вищою серед осіб із більш тяжкою СН (24,3%) порівняно із загальною когортою постінфарктних хворих (12,8%), застосування метопрололу сукцинату CR/XL забезпечило таке саме зниження ризику смерті в цих підгрупах, як і в загальній когорті постінфарктних хворих (рис. 2) [1];

2. У підгрупі пацієнтів з анамнезом реваскуляризації міокарда терапія метопрололу сукцинатом CR/XL забезпечила значне зниження ризику комбінованої кінцевої точки «серцева смерть / нефатальний ІМ» на 39% (95% ДІ 2–63%, р=0,040) (рис. 2) [1];

3. Як і в загальній когорті постінфарктних пацієнтів, метопрололу сукцинат CR/XL знизив ризик смерті від будь-яких причин, раптової смерті, госпіталізації через погіршення перебігу СН і комбінованої кінцевої точки «серцева смерть / нефатальний ІМ» у постінфарктних хворих із більш тяжкою СН (рис. 2, табл. 3) [1].

 

 

Протягом дослідження спостерігалася хороша переносимість метопрололу сукцинату CR/XL. Достроково припинили приймання досліджуваного препарату загалом 154 пацієнти з групи плацебо й 148 пацієнтів із групи метопрололу сукцинату CR/XL (ВР 0,98, 95% ДІ 0,78–1,22, р незначуще), а через погіршення перебігу СН – 46 і 38 пацієнтів відповідно. У підгрупі постінфарктних пацієнтів із більш тяжкою СН дострокова відміна досліджуваного лікування відбувалося частіше в групі плацебо, ніж у групі метопрололу CR/XL як загалом (45 vs 33 пацієнтів), так і через погіршення перебігу СН (22 vs 9 пацієнтів). Середня доза метопрололу сукцинату CR/XL становила 149 мг один раз на день [1].

 

Обговорення результатів аналізу Janosi et al.

Отже, результати аналізу даних когорти учасників дослідження MERIT-HF із раніше перенесеним ІМ і симптоматичною СНзнФВ (ФВ≤40%) показали значне зниження захворюваності й смертності на тлі приймання метопрололу сукцинату CR/XL поряд із хорошою переносимістю цього БАБ [1]. Результат у вигляді зниження загальної смертності (на 40% під впливом метопрололу сукцинату CR/XL в аналізі Janosi et al.) загалом узгоджується з таким із пізнішого дослідження CAPRICORN (зниження на 23% [95% ДІ 2–40, р=0,031] під впливом карведилолу), якщо врахувати, що в учасників CAPRICORN між ІМ та включенням до дослідження минув максимум 21 день, а більшість учасників MERIT-HF перенесли ІМ більш ніж за рік до включення в дослідження [1, 5]. Також зіставними виявилися зміни ризиків комбінованої кінцевої точки «смерть від будь-якої причини / госпіталізація через СС причину» (первинна кінцева точка в CAPRICORN): значне зниження на 8% у CAPRICORN і на 22% – у представленому аналізі дослідження MERIT-HF [1, 5]. Крім того, зменшення загальної смертності, зареєстроване серед постінфарктних учасників MERIT-HF, узгоджується зі зниженням цього показника в більш ранніх дослідженнях ефектів БАБ після ІМ, що становило 26–36% [6–8]. Не менш важливим є результат, який показав, що переваги метопрололу сукцинату CR/XL, зафіксовані в загальній когорті постінфарктних пацієнтів, поширюються на учасників, які пройшли інвазивне лікування ІМ (ЧКВ або АКШ), так само як і на пацієнтів із більш тяжкою СН (симптоми III–IV ФК за NYHA). У випадку з реваскуляризацією це підтверджує, що попри сприятливий ефект ЧКВ/АКШ на процеси ремоделювання міокарда, за СНзнФВ реваскуляризація не усуває потреби в захисному впливі БАБ [1]. Що стосується пацієнтів із III–IV ФК за NYHA, зниження загальної смертності поряд із покращенням результатів майже за всіма іншими досліджуваними кінцевими точками, а також із доказами гарної переносимості метопрололу сукцинату CR/XL підтримує активне використання відібраних БАБ в осіб із більш тяжким перебігом постінфарктної СНзнФВ.

Ще в ранніх дослідженнях ефектів БАБ після ІМ було виявлено, що вплив цих препаратів на ризик раптової смерті виражений сильніше, ніж на інші види смерті [6–12] (зниження ризику раптової смерті на 30–45% порівняно з 26–36% зниженням загальної смертності). Дуже схожі результати повідомили Janosi et al., показавши зниження ризику раптової смерті на 50% при 40% зниженні загальної смертності. Цей результат, отриманий для метопрололу сукцинату CR/XL, узгоджується також із результатами карведилолу (зниження ризиків на 23 і 26% у дослідженні CAPRICORN). Оскільки ці ефекти спостерігалися в пацієнтів, які вже отримували оптимальне лікування, що включало іАПФ, очевидно, що виражений ефект БАБ на ризик раптової смерті є додатковим до ефекту іАПФ [1].

 

Висновок

Наразі немає сумнівів у клінічній користі та доцільності призначення БАБ пацієнтам із СНзнФВ, у тому числі при систолічній дисфункції внаслідок перенесеного ІМ. Метопрололу сукцинат CR/XL унесено до чинних настанов і рекомендовано до використання для зниження смертності та захворюваності в умовах СНзнФВ. За основу цих рекомендацій взяли результати клінічних досліджень, які переконливо продемонстрували позитивний вплив метопрололу сукцинату CR/XL на прогноз пацієнтів, у тому числі у хворих після інфаркту міокарда з СНзнФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін