Аналіз 12 ключових досліджень серцевої недостатності (СН), який охопив 40 тисяч пацієнтів, показав, що рівень раптової серцевої смерті знизився на 44% за 20-річний період (із середини 1990-х років до 2015 року) [1]. Вочевидь, це пов'язано з досягненнями в лікуванні СН, де ключову роль відіграють бета-адреноблокатори (БАБ) [2]. У міру вивчення СН прийшло розуміння, що відмінності між різними молекулами БАБ, а також відмінності між чоловіками й жінками, пов'язані з анатомією та фізіологією, можуть визначати відповідь на фармакотерапію СН [3]. Як впливають три БАБ, які рекомендовані європейською спілкою кардіологів, на зниження смертності? Чи може бути пов'язаний корисний вплив БАБ із різною часткою чоловіків у дослідженні? Відповідь на ці питання дає результат метааналізу 28 клінічних досліджень, проведений Yong-Ming et al., де оцінювалось, чи користь від БАБ у пацієнтів із СН відрізняється залежно від статі [4].

До аналізу були включені 28 досліджень з участю 14 829 пацієнтів. Серед пацієнтів із СН три поширені БАБ (карведилол, метопролол, бісопролол) значно знизили смертність (ризик смерті від будь-якої причини на 29,6%, смерті від серцево-судинних [СС] причин – на 29,8% і ризик раптової смерті – на 49,4%). Ступінь переваг застосування БАБ у пацієнтів із СН збільшувався зі збільшенням частки чоловіків. Подібна величина зниження смертності від усіх причин спостерігалася серед трьох БАБ. Тенденція до зниження ризику смерті від СС причин спостерігалася серед трьох БАБ. Проте метопролол значно переважав над карведилолом (р=0,008) або бісопрололом (р=0,034) у зменшенні ризику раптової смерті. Зниження відносного ризику смерті від будь-якої причини на метопрололі становило 60% (ВР 0,40, 95% ДІ 0,32–0,50), на карведилолі – 34% (ВР 0,66, 95% ДІ 0,49–0,89), на бісопрололі – 36% (ВР 0,64, 95% ДІ 0,44–0,93) [4]. Основна інформація із цього метааналізу стисло подана в огляді.

 

 

Методологія метааналізу Yong-Ming et al.

Пошук клінічних досліджень, що відповідали критеріям включення в метааналіз, проводився шляхом перегляду бібліографії оглядових статей по СН і бібліографічного пошуку в базі даних MEDLINE. Для включення в аналіз підходили принаймні 3-місячні плацебо-контрольовані паралельно-групові рандомізовані клінічні дослідження (РКД) БАБ, рекомендованих до використання при СН (на момент проведення аналізу – 2012 р., це були карведилол, метопролол і бісопролол), у яких для оцінки смертності використовувався підхід intention-to-treat (тобто в аналізі враховувався препарат, призначений при рандомізації в дослідженні). Для цілей аналізу використовували такі визначення: раптова смерть – смерть, що настала протягом години без попереднього прогресування симптомів СН; смерть від серцево-судинних (СС) причин – смерть, що настала внаслідок прогресуючого погіршення перебігу СН, гострого набряку легенів або кардіогенного шоку; смерть від будь-якої причини – будь-яка смерть, що настала протягом періоду спостереження.

Аналізували такі дані: вік, стать пацієнтів, середня ФВ лівого шлуночка (ЛШ), етіологія (ішемічна або неішемічна) СН, супутні лікарські препарати, середній час спостереження, випадки госпіталізації, усі випадки смерті, випадки СС смерті та раптової смерті. Загальна смертність була первинною кінцевою точкою метааналізу. Результати були представлені у вигляді відносних ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Для оцінки ступеня гетерогенності даних із різних досліджень використовували критерій Χ².

 

Результати метааналізу Yong-Ming et al.

Критеріям відбору відповідали в цілому 28 досліджень [5–32]. Загальний обсяг аналізованої вибірки становив 14 829 пацієнтів, із яких 7594 були рандомізовані в групу БАБ і 7235 – у групу плацебо. Медіана тривалості лікування становила 6 місяців. У 11 дослідженнях досліджуваним препаратом був метопролол, у 15 – карведилол, у 2 – бісопролол (табл. 1) [4]. Кількість пацієнтів у дослідженнях із карведилолом становила 6452 (15 досліджень), із метопрололом та бісопрололом – 8377 (13 досліджень) осіб відповідно. Етіологія СН була ішемічною в 3 дослідженнях [6, 15, 22], ідіопатичною в 7 дослідженнях [5, 7–11, 25], змішаною в 16 дослідженнях [12–14, 16, 17, 19–21, 23, 24, 26–29, 31, 32] і невідомою – у 2 дослідженнях [18, 30]. Частка учасників-чоловіків від досліджуваної вибірки становила <70% у 7 дослідженнях, 70-80% – у 10 дослідженнях і >80% – у 11 дослідженнях [4].

 

 

Аналіз випадків смерті показав такі результати. Загалом померло 1677 пацієнтів: 702 (9,24%) із 7594, які отримували БАБ, і 974 (13,46%) із 7235, які отримували плацебо (ВР 0,71, 95% ДІ 0,64–0,77). Це відповідає 1 смерті, якій вдалося запобігти, на кожних 24 пацієнти, що отримували БАБ протягом медіанного періоду 6 місяців. У 14 дослідженнях спостерігалася тенденція до зниження смертності, і тільки в 5 – статистично значуще зниження показника [4].

Інформація про смерть від СС причин була отримана з 18 досліджень: частота СС смерті становила 7,60% (464 з 6106 пацієнтів) у групі БАБ і 11,14% (647 з 5808 пацієнтів) у групі плацебо (ВР 0,71, 95% ДІ 0,61–0,82). Це відповідає 1 СС смерті, якій вдалося запобігти, на кожних 29 пацієнтів, що отримували БАБ протягом медіанного періоду 6 місяців [4].

Інформація про раптову серцеву смерть була отримана з 21 дослідження: частота раптової смерті становила 3,65% (232 з 6364 пацієнтів) у групі БАБ і 7,44% (448 з 6019 пацієнтів) у групі плацебо (ВР 0,51, 95% ДІ 0,43–0,59). Це відповідає 1 раптовій смерті, якій вдалося запобігти, на кожних 26 пацієнтів, що отримували БАБ протягом медіанного періоду 6 місяців [4].

Щоб оцінити вплив частки учасників-чоловіків на зміну ризиків будь-якої, СС та раптової смерті під впливом БАБ у РКД, автори розділили дослідження, включені в метааналіз, на 3 підгрупи з частками чоловіків <70, 70–80 і >80% відповідно, після чого провели окремий аналіз досліджуваних видів смертності. У результаті було виявлено, що величина й значимість сприятливого ефекту БАБ на смертність, зареєстрованого в дослідженнях хронічної СН, збільшувалися зі збільшенням частки чоловіків у РКД. Зокрема, у підгрупі «>80%» і підгрупі «70–80%» БАБ значно знижували смертність (загальну, СС, раптову) порівняно з плацебо; розміри ефектів БАБ в цих підгрупах РКД були зіставними. При цьому в підгрупі РКД «<70%» спостерігалася лише тенденція до зниження всіх видів смертності порівняно з плацебо, і хоча ВР для раптової смерті на тлі приймання БАБ у цій підгрупі було досить низьким (ВР 0,28, 95% ДІ 0,05–1,55), 95% ДІ був широким і відмінність від плацебо не була статистично значущою (р=0,143) (табл. 2) [4].

Аналіз смертності з урахуванням використовуваного БАБ показав такі результати. Усі три БАБ – карведилол, метопролол і бісопролол – знижували загальну смертність однаково й статистично значуще (ВР 0,70, 95% ДІ 0,60–0,83; ВР 0,70, 95% ДІ 0,60–0,84 і ВР 0,71, 95% ДІ 0,60–0,83 відповідно). Усі три БАБ значно знизили частоту раптової смерті (ВР 0,66, 95% ДІ 0,49–0,89; ВР 0,40, 95% ДІ 0,32–0,50 і ВР 0,64, 95% ДІ 0,44–0,93 для карведилолу, метопрололу й бісопрололу відповідно). Із цих трьох БАБ метопролол мав більш виражений ефект у зменшенні раптової смерті порівняно з карведилолом або бісопрололом (табл. 3) [4].

 

 

 

 

У п'яти дослідженнях була представлена інформація про госпіталізації учасників із різних причин. Частка пацієнтів із госпіталізаціями становила 32,7% (1388 із 3747 пацієнтів) у групі БАБ і 37,2% (1388 із 3731 пацієнта) у групі плацебо, тобто лікування БАБ забезпечило зниження частоти госпіталізацій із будь-яких причин на 13,8% (ВР 0,86, 95% ДІ 0,805–0,918) [4].

 

Обговорення результатів метааналізу Yong-Ming et al.

Основний результат проведеного метааналізу полягає в тому, що, хоча досліджувані БАБ (бісопролол, карведилол, метопролол) загалом забезпечили зниження загальної смертності на 29,6%, СС смертності на 29,8%, ризику раптової смерті на 49,4% і ризику госпіталізації з будь-яких причин на 14%, переваги БАБ у вигляді зниження смертності, що були підтверджені в підгрупах РКД із часткою чоловіків-учасників ≥70%, виявилися статистично незначущими в підгрупі РКД із часткою чоловіків <70%, що може пояснюватися нерозповсюдженням зазначених переваг БАБ на жінок із СН у цих дослідженнях. Цей результат узгоджується з висновками авторів іншого метааналізу, у яких граничне значення частки чоловіків-учасників, що розділяло підгрупи РКД, які продемонстрували і не продемонстрували переваги БАБ, становило 75% [33]. На думку авторів, засновану на даних низки досліджень [34, 35], статеві відмінності щодо впливу БАБ на загальну, СС смертність і ризик раптової смерті в учасників представлених РКД могли бути пов'язані, зокрема, із гіршою якістю стаціонарної медичної допомоги жінкам за такими показниками, як оцінка функції ЛШ, призначення антикоагулянтної терапії при фібриляції передсердь або використання імплантованого кардіовертера-дефібрилятора при систолічній дисфункції ЛШ зі значеннями ФВ ЛШ <35%.

Ще одним важливим результатом представленого метааналізу був зіставний вплив на всі досліджувані види смертності, зокрема раптову смерть, із боку вазодилататорних (карведилол) і невазодилататорних (метопролол і бісопролол) БАБ, що різко контрастувало з результатами більш ранніх метааналізів [33, 36–39]. Індивідуальні ефекти досліджуваних БАБ на загальну смертність були однаковими, а індивідуальний ефект на ризик раптової смерті був більш вираженим у метопрололу (ВР 0,40, 95% ДІ 0,32–0,50; р=0,008 для порівняння з карведилолом і р=0,034 для порівняння з бісопрололом).

 

Висновки

Представлений метааналіз даних 28 рандомізованих клінічних досліджень БАБ метопрололу, карведилолу й бісопрололу в пацієнтів із хронічною СН привів до цікавих результатів. По-перше, було показано, що хоча досліджувані БАБ у сукупності значно знижували ризики смерті від усіх причин, СС смерті й раптової смерті, найбільш виражений ефект на ризик раптової смерті показав метопролол. Вазодилататорний БАБ карведилол, всупереч більш раннім даним, не перевершував за зниженням смертності невазодилататорні БАБ метопролол і бісопролол. По-друге, представлені ефекти БАБ на ризики смерті виявилися значущими тільки в РКД із часткою учасників-чоловіків ≥70%, що підтримує гіпотезу про можливу роль статі в модифікації клінічних ефектів БАБ і обґрунтовує більш ретельне вивчення ефектів БАБ у жінок із хронічною СН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова