За останні кілька років у хворих на серцеву недостатність (СН) із різним статусом цукрового діабету (ЦД) 2 типу з'явилася можливість значного зниження серцево-судинного (СС) ризику за допомогою інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Одним із препаратів цієї групи є дапагліфлозин, що продемонстрував свою ефективність у рандомізованих клінічних дослідженнях DECLARE-TIMI-583 (Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events), DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) і DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у яких препарат сприяв зниженню захворюваності та покращенню виживаності серед пацієнтів із СН і зниженою (СНзнФВ), помірно зниженою (СНпзнФВ) або збереженою (СНзбФВ) фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) як із ЦД, так і без ЦД [1, 2]. У результаті міжнародні кардіологічні співтовариства включили дапагліфлозин до своїх настанов із ведення хворих на СН у вигляді рекомендацій I класу з рівнем доказовості A [3–5]. Вважають, що в основі корисних клінічних ефектів дапагліфлозину при СН, окрім впливу на вуглеводний обмін, лежать натрійуретичний та осмодіуретичний ефекти, які зменшують перед- і постнавантаження на серце [6–11], а також виявлені у деяких дослідженнях здібності спричиняти зворотне ремоделювання ЛШ [12] та покращувати систолічну й діастолічну функцію серця [13–15]. Проте більша частина цих результатів була отримана у хворих на СНзнФВ і ґрунтується на спостереженні динаміки базових ехокардіографічних (ЕхоКГ) параметрів, що використовуються для оцінки зміни функції серця після терапії. Більш сучасні методики ЕхоКГ, як-от спекл-трекінг ЕхоКГ (СТ-ЕхоКГ), у дослідженнях дапагліфлозину використовували рідко, хоча саме СТ-ЕхоКГ є більш точним методом оцінки систолічної та діастолічної функції в різних клінічних ситуаціях, зокрема за СН із різними значеннями ФВ ЛШ [16–19]. Так, СТ-ЕхоКГ надала корисну інформацію про раннє зворотне ремоделювання ЛШ у пацієнтів із СНзнФВ після лікування комбінацією сакубітрил / валсартан [20, 21], а також підтвердила значний зв'язок між лікуванням дапагліфлозином і покращенням показників деформації ЛШ при ЦД [22–24]. У зв'язку із цим інтерес представляє дослідження DAPA ECHO (Effects of Dapagliflozin on cardiac deformation and clinical outcomes in heart failure with reduced and mildly reduced ejection fraction), проведене для оцінки впливу дапагліфлозину, доданого до стандартної терапії (СТ), на функцію та геометрію міокарда, оцінювані за допомогою СТ-ЕхоКГ, серед хворих на СНзнФВ і СНпзнФВ без ЦД, порівняно із застосуванням тільки СТ [1, 25]. Нижче стисло представлена основна інформація про це дослідження.

 

 

Методологія дослідження DAPA ECHO

У це рандомізоване проспективне одноцентрове відкрите дослідження зараховували пацієнтів із СНзнФВ або СНпзнФВ (без ЦД), які до початку дослідження пройшли щонайменше 6-місячний курс СТ СН комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) / блокатора рецепторів ангіотензину (БРА), бета-адреноблокатора (БАБ) і антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) (з урахуванням переносимості). Після початкового обстеження (фізикальне обстеження, лабораторні аналізи, ЕКГ, стандартна ЕхоКГ і СТ-ЕхоКГ) учасників рандомізували (1:1) для додавання дапагліфлозину 10 мг 1 раз на добу до СТ (група дапагліфлозину) або для продовження СТ без дапагліфлозину (група СТ). Через 3 і 6 місяців після рандомізації пацієнти проходили повторне обстеження для оцінки динаміки змін з особливим акцентом на СТ-ЕхоКГ. Основними критеріями виключення були фібриляція передсердь на момент включення в дослідження, ЦД в анамнезі та кліренс креатиніну <30 мл/хв [1].

Первинною кінцевою точкою дослідження була значуща зміна глобальної поздовжньої деформації (GLS) ЛШ, діастолічної функції (за величиною деформації лівого передсердя [ЛП] під час резервуарної фази або пікової поздовжньої деформації передсердя [PALS]) і деформації правого шлуночка (ПШ) за 6 місяців спостереження. Як кінцеві точки безпеки оцінювали загальну смертність, СС смертність і госпіталізації з приводу СН через 6 місяців лікування дапагліфлозином. Функціональний клас (ФК) СН за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) і сироваткові концентрації N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) на початковому рівні і через 6 місяців лікування використовували як пошукові кінцеві точки, які відображали тяжкість симптомів СН / застою і потребу в корекції терапії протягом періоду спостереження.

Вихідні дані були представлені як середнє значення ± стандартне відхилення (СВ), медіана (міжквартильний розмах [МКР]) або у вигляді абсолютної та відносної (відсоток) кількості. Для аналізу використовували дані пацієнтів, які виконали вимоги протоколу дослідження. Динаміку зміни даних у загальній досліджуваній вибірці оцінювали за допомогою парного t-критерію Стьюдента або знакових критеріїв Вілкоксона. Для порівняння груп лікування за клінічними й ЕхоКГ параметрами використовували двофакторний дисперсійний аналіз (ANOVA) і лінійну модель зі змішаними ефектами. Значення p<0,05 вказували на статистичну значущість виявлених розбіжностей.

 

Результати дослідження DAPA ECHO

Загальна досліджувана вибірка включала 88 пацієнтів, із яких 44 (50%) отримували СТ + дапагліфлозин, а решта 44 (50%) – тільки СТ (табл. 1) [1]. Досліджувані групи були загалом зіставними за вихідними характеристиками. Середній вік становив 68 ± 13 років, 83% учасників були чоловіками (n=73), у 62% була СНзнФВ (n=55; 28 пацієнтів у групі дапагліфлозину й 27 у групі СТ), у 38% – СНпзнФВ (n=33; 16 і 17 відповідно). Стандартна ЕхоКГ, проведена на вихідному рівні (табл. 2), зафіксувала збільшення ЛП (індекс об'єму ЛП [LAVI] – 51 ± 19 мл/м²) і помірну дисфункцію ЛШ, про що свідчили середня ФВ ЛШ 37 ± 10% і наявність діастолічної дисфункції (середнє співвідношення E/e' – 12 ± 5). Розміри й поздовжня скоротливість ПШ були практично нормальними (середній кінцево-діастолічний діаметр ПШ – 31 ± 5 мм, систолічна екскурсія площини кільця тристулкового клапана – 19 ± 4 мм). Початкова СТ-ЕхоКГ продемонструвала зменшену деформацію ЛШ і ЛП: середня GLS ЛШ становила -9,7 ± 4%, середня глобальна PALS – 15,6 ± 6,6%, а середня глобальна деформація ЛП під час фази скорочення (PACS) – 10,4 ± 7,4%. Коефіцієнти деформації ПШ також були знижені: поздовжня деформація вільної стінки ПШ (FWRVLS) становила -15,9 ± 5,4%, глобальна поздовжня деформація ПШ (GRVLS) – -13,5 ± 4,7% [1].

 

 

Аналіз клінічних показників продемонстрував відсутність значної зміни рівня артеріального тиску (АТ) в обох групах за 6 місяців спостереження (група дапагліфлозину: систолічний АТ [САТ] – 115 ± 14 мм рт. ст. через 6 місяців vs 119 ± 16 мм рт. ст. на вихідному рівні [p=0,14]), діастолічний АТ [ДАТ] – 72 ± 9 vs 72 ± 11 мм рт. ст. відповідно [p=0,71]; група СТ: САТ – 121 ± 16 vs 122 ± 15 мм рт. ст. [p=0,6] і ДАТ – 70 ± 9 vs 72 ± 9 мм рт. ст. [p=0,38] відповідно), хоча й показав невелике зменшення частки пацієнтів із ФК NYHA >II (-7 vs -2% у групах дапагліфлозину й СТ відповідно) і концентрації NТ-proBNP (на 560 пг/мл [МКР від -1923 до 801] у групі дапагліфлозину й на 90 пг/л [МКР від -399 до 580] у групі СТ) в обох групах спостереження [1].

Результати оцінки змін ЕхоКГ параметрів, наведені в табл. 2, продемонстрували покращення в обох групах, однак статистично значуща позитивна зміна результатів ЕхоКГ спостерігалася тільки в групі дапагліфлозину. Обидві групи показали значне покращення діастолічної функції ЛШ, проте зменшення об'ємів ЛШ і ЛП було лише тенденцією, яка не досягла статистичної значущості [1].

Аналіз первинної кінцевої точки показав значне покращення всіх показників СТ-ЕхоКГ через 6 місяців лікування в групі дапагліфлозину, при цьому ефект став наявним вже через 3 місяці спостереження, тоді як у групі СТ покращення було невеликим і недостовірним (рис., табл. 2). Дапагліфлозин забезпечував значне зменшення значення GLS ЛШ (нормою для GLS ЛШ вважають значення ≤-18%, тобто зменшення показника відповідає покращенню функції) порівняно з вихідним рівнем (середня зміна GLS ЛШ за 6 місяців: -2,54 [95% довірчий інтервал (ДІ) від -1,8 до -0,4]), а також порівняно з результатом у групі СТ (середня зміна GLS ЛШ за 6 місяців: -0,3 [95% ДІ від -1,2 до -0,7]), незалежно від віку, маси тіла або вихідних значень показника. Зі свого боку аналіз ANOVA показав, що значна різниця за впливом на GLS ЛШ між групами дапагліфлозину і СТ зберігалася незалежно від типу СН (зміна GLS ЛШ за 6 місяців лікування в групі дапагліфлозину vs група СТ: -2,8 ± 1,9 vs -0,4 ± 3,7 за СНзнФВ і -2 ± 3,3 vs -0,2 ± 2,2 за СНпзнФВ [p<0,0001]). Такий самий результат було отримано для глобальної PALS (зміна за 6 місяців лікування в групі дапагліфлозину vs група СТ: 5,9 ± 4,4 vs -0,8 ± 5,1 за СНзнФВ і 3,2 ± 6,6 vs 1,5 ± 4,9 за СНпзнФВ), у той час як FWRVLS продемонстрував значущі міжгрупові відмінності в пацієнтів із СНзнФВ, але не у хворих на СНпзнФВ (зміна за 6 місяців лікування в групі дапагліфлозину vs група СТ: -3,8 ± 2,4 vs 0,6 ± 7,2 за СНзнФВ і -0,8 ± 7,7 vs 0,8 ± 5,7 за СНпзнФВ) (рис.). Усередині кожної з груп лікування тип СН не чинив значущого впливу на середню зміну GLS ЛШ або глобальної PALS відносно вихідного рівня.

 

 

 

 

Оцінка кінцевих точок безпеки показала нульову СС смертність, 1 випадок смерті (1%) від неСС причин, 1 госпіталізацію з приводу СН (1%) і жодного епізоду шлуночкової аритмії. Необхідність у корекції терапії через погіршення перебігу СН виникла у 15% (n=13) учасників дослідження: 4 пацієнтів у групі дапагліфлозину і 9 у групі СТ [1].

 

Обговорення результатів дослідження DAPA ECHO

DAPA ECHO було першим рандомізованим дослідженням ефектів дапагліфлозину на показники деформації міокарда, які визначали за допомогою СТ-ЕхоКГ, у пацієнтів із ФВ ЛШ <50% без ЦД, і дало змогу зробити два основні висновки: 1) додавання дапагліфлозину до СТ СН пов'язане з більш вираженим раннім функціональним зворотним ремоделюванням ЛШ, ЛП і ПШ за СНзнФВ і СНпзнФВ, що призводить до покращення систолічної та діастолічної функції серця порівняно з СТ без дапагліфлозину (табл. 3); і 2) порівняння контрольних (через 6 місяців) показників СТ-ЕхоКГ з вихідними значеннями дало змогу оцінити ефект лікування на ранній стадії фармакотерапії у хворих на СНзнФВ і СНпзнФВ [1].

 

 

Загалом, представлені результати підтверджують позитивний вплив дапагліфлозину на процеси зворотного ремоделювання міокарда за ФВ <50%, у тому числі серед хворих на СНпзнФВ. Причиною, через яку попередні дослідження дапагліфлозину не змогли продемонструвати цей ефект, було використання стандартних ЕхоКГ параметрів (об'єми ЛШ/ЛП і ФВ ЛШ показали лише невелике поліпшення, що не досягло статистичної значущості), а не параметрів деформації за даними СТ-ЕхоКГ, котрі відображають ультраструктурні зміни міокарда ще до зміни стандартних показників ЕхоКГ. Це узгоджується з результатами більш ранніх досліджень [20, 21] і підтверджує важливість використання СТ-ЕхоКГ не тільки для діагностики, а й для моніторингу відповіді на терапію [1].

Крім прямого впливу на процеси функціонального ремоделювання лівих відділів серця, кардіальні ефекти, які спостерігали в DAPA ECHO, можуть бути пов'язані з характерними для іНЗКТГ2 натрійуретичними та осмодіуретичними ефектами, що сприяють зниженню перед- і післянавантаження на серце і, як наслідок, поліпшенню чутливих до навантаження параметрів деформації міокарда [1].

Глобальна PALS відома як параметр, що залежить від тиску наповнення і діастолічної функції ЛШ, а також має сильну негативну кореляцію з ФК за NYHA і сироватковою концентрацією NT-proBNP за гострої і хронічної СН [26, 27]. У представленому дослідженні 6-місячна терапія комбінацією СТ + дапагліфлозин забезпечила значно більш виражене покращення глобальної PALS порівняно з СТ без дапагліфлозину. Ця зміна в поєднанні зі значним зниженням середнього співвідношення E/e', а також тенденціями до зниження систолічного тиску в легеневій артерії і концентрації NT-proBNP вказує на зменшення застійних явищ у хворих на СНзнФВ і СНпзнФВ із групи дапагліфлозину без ознак суттєвого впливу на САТ і ДАТ. Автори пов'язують ці ефекти, у тому числі, зі здатністю іНЗКТГ2 модулювати функцію кількох запальних шляхів, знижуючи рівень циркулюючих цитокінів, активність окисного стресу і фіброзу, зв'язок яких із розвитком діастолічної дисфункції вже доведено для СНзбФВ [10]. Більш виражене покращення глобальної PALS під впливом дапагліфлозину за СНзнФВ, ніж за СНпзнФВ, а також більш суттєва динаміка цього показника порівняно з GLS ЛШ підтримують думку про те, що саме глобальна PALS може бути найточнішим параметром СТ-ЕхоКГ для оцінки ефекту терапії на застійні явища, незалежно від ФВ ЛШ. Цей параметр також важливий у світлі знань про можливість розвитку ранніх змін у ЛП з апоптозом міоцитів і фіброзом (внутрішня передсердна міопатія) незалежно від ступеня дисфункції ЛШ [28], про те, що на зниження функції ЛП впливає податливість ЛШ, яка визначається насамперед діастолічною, а не систолічною функцією ЛШ ([28], а також про те, що зміна деформації ЛП є предиктором зміни тиску наповнення ЛШ, прогнозу й функціональної спроможності пацієнтів із СН незалежно від ФВ ЛШ [29–32].

З огляду на все це, результати DAPA ECHO додатково підтверджують значущість дапагліфлозину в терапії СНзнФВ без ЦД і посилюють позиції препарату в лікуванні пацієнтів із СНпзнФВ без ЦД, оскільки демонструють раннє покращення структури й функції міокарда порівняно зі СТ без іНЗКТГ2, що потенційно пов'язано з кращими клінічними наслідками. Крім того, представлені дані підтримують використання СТ-ЕхоКГ як додаткового методу діагностики в рутинній клінічній практиці для оптимізації лікування таких пацієнтів [1].

Серед обмежень дослідження, які необхідно враховувати під час інтерпретації даних, автори вказують невелику кількість учасників і одноцентровий відкритий дизайн дослідження, що створює потребу в проведенні більшого проспективного дослідження для підтвердження отриманих результатів [1].

 

Висновок

Отже, у цьому одноцентровому проспективному рандомізованому дослідженні було отримано підтвердження раннього позитивного впливу дапагліфлозину на СТ-ЕхоКГ показники деформації міокарда у хворих на СНзнФВ або СНпзнФВ без ЦД. Це вказує на потенційний вплив препарату на процеси функціонального ремоделювання і відновлення діастолічної функції лівих відділів серця в таких пацієнтів із подальшим полегшенням застійних явищ і симптомів СН. Отримані дані додатково підтверджують користь застосування дапагліфлозину у хворих на СН (у тому числі на СНпзнФВ) без ЦД для оптимізації клінічних наслідків та покращення якості життя, а також підтримують широке застосування СТ-ЕхоКГ за СН не лише для діагностики, а й для оцінювання відповіді на лікування.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Тетяна Маслова