Оновлена настанова Американського коледжу кардіологів (АСС) та Американської асоціації серця (АНА) щодо ведення хворих на гострий коронарний синдром (ГКС) 2025 року внесла істотні зміни в парадигму вторинної профілактики серцево-судинних (СС) подій, представивши перехід на монотерапію тикагрелором вслід за місячною подвійною антиагрегантною терапією (ПАТ) у хворих після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) як рекомендацію класу І (рівень доказовості А) [1]. Медична спільнота сприйняла це рішення неоднозначно, критикуючи завершені дослідження монотерапії інгібіторами P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12) за різнорідність дизайнів, переважну увагу до кровотеч і використання підходу «не менша ефективність» для оцінки ішемічних наслідків (тобто дослідження лише підтверджували, що за антиішемічним ефектом нова стратегія не поступається старій більше, ніж на заздалегідь задану невелику величину – межу не меншої ефективності [Δ]). Проте ця рекомендація є добре обґрунтованою й підкріплена переконливими клінічними даними, що ставить під сумнів усталену практику призначення 12-місячної ПАТ і, в ширшому сенсі, необхідність використання тривалої ПАТ за наявності альтернативних стратегій із кращим балансом між ризиком кровотечі та антиішемічним захистом. Колектив авторів Mehran et al. представив розгорнутий коментар із даними, що підтверджують обґрунтованість нової рекомендації АНА / АСС [2].

Протягом майже двох десятиліть річна ПАТ була стандартною стратегією ведення хворих після ГКС [3]. Уперше цей підхід вивчали в дослідженні CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), яке показало значне зниження ризику комбінації «СС смерть / інфаркт міокарда (ІМ) / інсульт» за використання ПАТ клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою (АСК) порівняно з монотерапією АСК у 12 562 пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST (ГКСбпST) [4]. Хоча перед групою дослідників CURE не стояло завдання ідентифікації оптимальної тривалості ПАТ, яка в цьому дослідженні тривала протягом 3–12 місяців (у середньому 9 місяців), згодом у настановах за стандартну була прийнята найбільша протестована тривалість, що дорівнювала 12 місяцям. Це рішення додатково підтримали результати досліджень TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) і PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), метою яких, однак, також була не оцінка варіантів тривалості ПАТ: вони порівнювали схеми ПАТ на основі прасугрелю і тикагрелору з ПАТ на основі клопідогрелю. Медіана тривалості ПАТ у дослідженнях TRITON-TIMI 38 і PLATO становила 15 і 9 місяців відповідно [3]. Численні подальші дослідження, що вже цілеспрямовано вивчали різні варіанти тривалості ПАТ, поставили під сумнів вибір терміну у 12 місяців, і все одно саме 12-місячна терапія довгий час була єдиною рекомендацією класу I для ПАТ у всіх практичних настановах. Тим часом, вдосконалення процедури ЧКВ і дизайну коронарних стентів, а також впровадження методів внутрішньосудинної візуалізації привели до значного зниження ризику тромбозу стента й поліпшення довгострокових СС результатів ЧКВ [5, 6]. Одночасно стало зрозуміло, що кровотечі значно й негативно впливають на прогноз пацієнтів після ГКС / ЧКВ, і це поставило під сумнів універсальність тривалої ПАТ і стимулювало зусилля з оптимізації схеми антиагрегантної терапії [7, 8]. Одним із запропонованих варіантів деескалації ПАТ стало скасування АСК і продовження монотерапії потужним іP2Y12 тикагрелором після короткого курсу ПАТ.

Цей підхід вивчався в численних рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД) із використанням різних варіантів дизайну й залученням різних груп пацієнтів. У кожному із цих РКД скасування АСК і продовження монотерапії тикагрелором не призводили до зниження антиішемічного ефекту, але незмінно демонстрували більшу безпеку терапії, особливо серед пацієнтів із високим ризиком кровотечі та хворих на ГКС (табл.). Так, РКД GLOBAL LEADERS (A Clinical Study Comparing Two Forms of Anti-platelet Therapy After Stent Implantation), у якому майже 16 тис. пацієнтів були рандомізовані в групу переходу на монотерапію тикагрелором після 1 місяця ПАТ або в групу стандартної 12-місячної ПАТ [9], не виявило міжгрупових відмінностей за частотою первинної кінцевої точки (комбінація «смерть або Q-ІМ протягом 24 місяців»; відношення ризиків [ВР] 0,87; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,75–1,01; р=0,073), проте показало зниження частоти великих кровотеч у пацієнтів із ГКС, які перейшли на монотерапію, зокрема 48% зниження ризику великих кровотеч за період із 31-го по 365-й день спостереження [10, 11]. Згодом дані, зібрані в РКД GLOBAL LEADERS, повторно проаналізували в дослідженні GLASSY (n=7585), у якому для оцінки результатів використовували тільки підтверджені експертизою події. Цей аналіз показав, що за впливом на ризик первинної кінцевої точки ефективності монотерапія тикагрелором не тільки не поступалася стандартній ПАТ (ВР 0,85; 95% ДІ 0,72–0,99; р<0,001), а й навіть продемонструвала невелику перевагу (р=0,0456), а щодо ризику кровотеч – групи були в цілому зіставними, при цьому в пацієнтів із ГКС рання деескалація ПАТ привела до 24% зниження ризику кровотеч 3 або 5 типу за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч (BARC; 2,27 vs 3,00%; ВР 0,76; 95% ДІ 0,51–1,12) [12, 13].

Найбільш переконливі докази ефективності та безпечності переходу на монотерапію тикагрелором після нетривалої ПАТ були отримані в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні TWILIGHT (Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention). У цьому РКД взяли участь 7119 учасників із групи високого ризику, рандомізовані через 3 місяці після ЧКВ для переходу на монотерапію тикагрелором або продовження стандартної ПАТ. Дослідження TWILIGHT показало 44% зниження ризику кровотеч 2, 3 або 5 типу за BARC у групі монотерапії тикагрелором порівняно зі стандартною ПАТ, що забезпечило монотерапії перевагу над тривалою ПАТ за впливом на ризик кровотеч. Одночасно за впливом на ризик ішемічних подій (комбінацію «смерть / ІМ / інсульт») монотерапія тикагрелором не поступалася стандартній ПАТ [14]. Слід зазначити, що, як показав подальший аналіз у підгрупах, зниження ризику кровотечі було вираженішим серед пацієнтів із ГКСбпST (3,6 vs 7,6%; зниження на 53%; ВР 0,47; 95% ДІ 0,36–0,61; р<0,001) і більш скромним (зниження на 24%) у стабільних пацієнтів (р для взаємодії = 0,03) [15]. На відміну від РКД GLOBAL LEADERS, у якому учасники із групи стандартної ПАТ могли отримувати або тикагрелор, або клопідогрель, у TWILIGHT уся група порівняння отримувала ПАТ на основі тикагрелору, що виключало варіабельність інгібування P2Y12 і робило більш очевидною користь скасування АСК.

Три додаткові РКД підтвердили переваги монотерапії тикагрелором у когортах, що включали лише хворих на ГКС. У РКД TICO (Ticagrelor Monotherapy After 3 Months in the Patients Treated With New Generation Sirolimus Stent for Acute Coronary Syndrome; n=3056, 36% пацієнтів з ІМ із підйомом сегмента ST), у якому хворих рандомізували для продовження стандартної ПАТ або переходу на монотерапію тикагрелором після 3-місячної ПАТ, монотерапія тикагрелором значно знизила ризик комбінації ішемічних і геморагічних подій на 34% (ВР 0,66; 95% ДІ 0,48–0,92; р=0,01), передусім за рахунок зменшення кількості великих кровотеч за класифікацією TIMI [16]. Більше того, результати РКД ULTIMATE-DAPT (Ticagrelor Alone Versus Ticagrelor Plus Aspirin From Month 1 to Month 12 After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes; n=3400) підтвердили безпечність скасування АСК уже через 1 місяць ПАТ. Такий підхід удвічі знизив ризик кровотеч 2–5 типу за BARC (2,1 vs 4,6%) без збільшення ризику ішемічних подій і відповідав критеріям не меншої ефективності щодо впливу на ризик серйозних несприятливих СС і цереброваскулярних подій (MACCE) порівняно зі стандартною тривалістю ПАТ [17]. І, нарешті, у дослідженні T-PASS (Ticagrelor Monotherapy in Patients Treated With New-Generation Drug-Eluting Stents for Acute Coronary Syndrome), яке вивчало можливість найбільш раннього (медіана 16 днів) переходу з ПАТ на монотерапію у 2850 хворих на ГКС, монотерапія тикагрелором порівняно зі стандартною ПАТ знижувала частоту великих кровотеч, не збільшувала частоту ішемічних подій і показала перевагу в зниженні загального ризику ішемічних і геморагічних подій (net clinical benefit), що підкреслює можливості прискореної деескалації ПАТ [18].

Загальний висновок із накопичених даних дозволив зробити метааналіз SIDNEY-4 (Single Versus Dual Antiplatelet Therapy), у якому сукупно аналізували дані 5 вищезазначених РКД і невеликої когорти SMART-CHOICE (Comparison Between P2Y12 Antagonist Monotherapy and Dual Antiplatelet Therapy After DES) на рівні окремих пацієнтів (n=24 407) [19]. Цей аналіз показав, що монотерапія тикагрелором не поступалася ПАТ за зниженням ризику MACCE (комбінація «смерть / ІМ / інсульт) (ВР 0,91; 95% ДІ 0,78–1,07; p для не меншої ефективності = 0,0039) і при цьому значно знизила частоту кровотеч 3 або 5 типу за BARC (ВР 0,43; 95% ДІ 0,34–0,54; p для переваги <0,0001) і смертність (ВР 0,76; 95% ДІ 0,59–0,98; p=0,034) порівняно з ПАТ. У підгрупі хворих на ГКС (74%) результати були аналогічними: не менша ефективність щодо впливу на ризик MACCE, більш виражене зниження ризику кровотеч (на 66%) і значна перевага монотерапії в зниженні смертності порівняно зі стандартною ПАТ. Результати аналізу не меншої ефективності показали, що після переходу в режим монотерапії тикагрелор компенсує як мінімум 50% антиагрегантного ефекту скасованої АСК. Представлені результати переконливо демонструють відсутність надмірного ішемічного ризику, значне зниження ризику кровотечі та можливу перевагу монотерапії в зниженні смертності. Ці висновки узгоджуються з результатами більш ранніх метааналізів [20] і впевнено розвіюють сумніви, що перешкоджали більш широкому впровадженню стратегії раннього переходу з ПАТ на монотерапію тикагрелором.

Отже, представлена в останньому оновленні настанови АНА / АСС із ведення ГКС (2025) рекомендація щодо раннього переходу на монотерапію тикагрелором свідчить про істотну зміну підходу до ведення пацієнтів, які перенесли ЧКВ. Цьому рішенню американських експертів поки що суперечить більш консервативний підхід Європейського товариства кардіологів, яке наразі дотримується менш радикальної рекомендації класу IIа, що пропонує розглядати перехід на монотерапію антиагрегантами (переважно іP2Y12) після 3–6 місяців ПАТ тільки у хворих, які не належать до групи високого ішемічного ризику [21]. Проте рекомендація АНА / АСС 2025 року базується на результатах РКД і масштабного метааналізу даних, які показують, що монотерапія тикагрелором не збільшує ішемічний ризик, удвічі знижує ризик великих кровотеч і може знизити смертність порівняно з 12-місячною ПАТ [2].

Список літератури знаходиться в редакції

Автор огляду Олена Грибова