Резюме. У статті представлені результати міжнародної програми клінічної розробки розувастатину як препарату для гіполіпідемічної терапії, а саме представлені дані ефективності та безпеки оригінального розувастатину (Crestor; ліцензовано для AstraZeneca від Shionogi & Co, Ltd, Осака, Японія) у дозах від 10 до 40 мг порівняно з аторвастатином, симвастатином і правастатином [1]. Розувастатин забезпечував значно більші зниження рівня холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і рівні або більші покращення різних ліпідних показників, включно з ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), ХС неЛПВЩ і тригліцеридами, порівняно з аторвастатином, симвастатином і правастатином у пацієнтів із дисліпідемією. Оцінка профілю безпечності розувастатину, заснована на даних клінічних досліджень, показала, що ризики міопатії, рабдоміолізу й підвищення рівнів ферментів печінки є зіставними з такими для аторвастатину в дозах 10–80 мг, симвастатину в дозах 10–80 мг і правастатину в дозах 10–40 мг. Загалом, автори вважають співвідношення «користь/ризик» для розувастатину в дозах 10–40 мг дуже сприятливим порівняно з іншими широко використовуваними статинами.

Розувастатин – це інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарил ко-А редуктази (статин), який значно знижує рівень ХС ЛПНЩ, підвищує рівень ХС ЛПВЩ, покращує інші параметри ліпідного профілю [2] і тому активно використовується для корекції різних варіантів атерогенних дисліпідемій протягом останніх 20 років. Основу наукової бази даних про ефекти розувастатину склали результати міжнародної програми клінічної розробки препарату, яка охопила 20 000 пацієнтів із широким спектром дисліпідемій, зокрема гіперхолестеринемією (ГХ) IIa/IIb типу, гетерозиготною або гомозиготною сімейною ГХ і гіпертригліцеридемією IIb або IV типу (за Фредріксоном). Крім того, у програмі розробки препарату були добре представлені літні пацієнти (31% учасників старших за 65 років і 7% – старших за 75 років), а також хворі з нирковою недостатністю (53%), артеріальною гіпертензією (52%), серцево-судинними (СС) захворюваннями (36%) і цукровим діабетом (17%) [3].

 

 

Фармакологічні властивості розувастатину

Доклінічні фармакологічні дослідження розувастатину показали більш виражене інгібування ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарил ко-А редуктази, а також більшу відносну гідрофільність порівняно з іншими статинами. Крім того, у дослідженнях на гепатоцитах відзначалося більш селективне поглинання і більша внутрішньоклітинна активність розувастатину [2, 4]. Також було показано, що в печінці розувастатин у мінімальному ступені метаболізується системою цитохрому P450 і, зокрема, майже не метаболізується цитохромом 3A4, що свідчить про низький потенціал лікарських взаємодій (ЛВ) за участю препарату [2, 4, 5]. Цей висновок підтвердили клінічні фармакологічні дослідження на здорових добровольцях, які не виявили ознак ЛВ між розувастатином і еритроміцином, азольними протигрибковими препаратами, фенофібратом та дигоксином [6–11]. У подальших клінічних дослідженнях (КД) за участю пацієнтів із ГХ спільне приймання розувастатину з антигіпертензивними, протидіабетичними препаратами або препаратами для замісної гормональної терапії не супроводжувалося зростанням кількості побічних ефектів. Важливо також, що фармакологічні ефекти розувастатину не залежали від часу приймання препарату, віку й статі пацієнта, а також від приймання їжі [3, 12, 13].

 

Ефективність розувастатину в корекції дисліпідемії

ХС ЛПНЩ. Згідно з даними КД за участю пацієнтів із ГХ, розувастатин сприяє швидкому й вираженому зниженню рівня ХС ЛПНЩ у сироватці крові. Так, в одному з перших КД розувастатину (6-тижневе дослідження з підбору дози, Olsson et al.) дози 10–40 мг (n=63) забезпечували статистично значуще дозозалежне зниження рівня ХС ЛПНЩ на 52–63% порівняно з плацебо (n=29). В іншому 6-тижневому КД при ГХ (Schneck et al.), у якому порівнювали ефекти різних доз розувастатину й аторвастатину, розувастатин у дозах 10–40 мг (n=129) знизив рівень ХС ЛПНЩ на 47–57%, а аторвастатин у дозах 10–80 мг (n=165) – на 38–54%; дозозалежна відповідь у вигляді зниження концентрації ХС ЛПНЩ була сильніше виражена в групі розувастатину (p<0,001) [14]. Наступне 6-тижневе порівняльне КД STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin) показало, що в зниженні ХС ЛПНЩ при ГХ розувастатин 10–40 мг (n=480; зниження ХС ЛПНЩ на 46–55%) ефективніший за аторвастатин 10–80 мг (n=641; зниження ХС ЛПНЩ на 37–51%), симвастатин 10–80 мг (n=655; зниження ХС ЛПНЩ на 28–46%) і правастатин 10–40 мг (n=492; зниження ХС ЛПНЩ на 20–30%) (рис. 1) [15]. І знову порівняння ефектів еквівалентних за активністю доз (перерахунок на мг-еквівалент) показало, що розувастатин знижує рівень ХС ЛПНЩ ефективніше за інші статини (p<0,002) [15].

Результати більш тривалих порівняльних КД підтвердили початкові дані. Загалом п'ять КД порівнювали ефекти 12-тижневої терапії розувастатином 10 мг з ефектами аторвастатину 10 мг (3 дослідження), симвастатину 20 мг та/або правастатину 20 мг (2 дослідження) при ГХ [16]. Об'єднаний аналіз результатів цих КД, проведений Blasetto et al., показав, що зниження рівнів ХС ЛПНЩ на тлі розувастатину 10 мг, аторвастатину 10 мг, симвастатину 20 мг і правастатину 20 мг становило 47–48, 36, 36, 27% відповідно (p<0,001 для всіх порівнянь розувастатину з іншими статинами; рис. 2) [1]. Ще у двох КД тривалість статинотерапії становила 52 тижні, причому перші 12 тижнів учасники із ГХ приймали фіксовані дози препаратів (розувастатин 10 мг, аторвастатин 10 мг, симвастатин 20 мг або правастатин 20 мг), після чого дозу можна було збільшити (до 80 мг для розувастатину, аторвастатину і симвастатину і до 40 мг для правастатину), щоб досягти цільових значень ХС ЛПНЩ [17–19]. Аналіз 12-тижневих даних (період приймання фіксованих доз) показав, що зниження рівня ХС ЛПНЩ становило 47–50% для розувастатину 10 мг порівняно з 39, 35 і 37% для аторвастатину 10 мг, симвастатину 20 мг і правастатину 20 мг відповідно (p<0,001 для всіх порівнянь) [17–19]. В аналізі результатів, досягнутих за 52 тижні, відповідні значення становили 48–53% для розувастатину 10–80 мг, 44% для аторвастатину 10–80 мг, 38% для симвастатину 20–80 мг і 32% для правастатину 20–40 мг (p<0,001 для всіх порівнянь) [3].

 

 

 

 

Результати оцінки частоти досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ, що діяли в період розробки розувастатину (рекомендації Національної програми з вивчення холестерину [Третя експертна група з лікування дорослих (NCEP ATP III)] та Спільні рекомендації європейських спільнот [20, 21]), також були сприятливими для розувастатину. Так, згідно з даними об'єднаного аналізу трьох КД, що порівнювали розувастатин і аторвастатин [22], через 12 тижнів лікування цільових значень ХС ЛПНЩ за ATP III досягли 76% пацієнтів, які отримували розувастатин 10 мг, порівняно з 53% пацієнтів, які отримували аторвастатин 10 мг (p<0,001). Найсуворішої мети для ХС ЛПНЩ (<100 мг/дл [<2,6 ммоль/л]) досягли 60% і 19% пацієнтів відповідно (p<0,001). Об'єднаний аналіз двох КД, що порівнювали розувастатин 10 мг із правастатином 20 мг і симвастатином 20 мг, показав схожі результати: частки пацієнтів, які досягли стандартної мети для ХС ЛПНЩ, становили 86, 64 і 49%, частки пацієнтів, які досягли найсуворішої мети для ХС ЛПНЩ, – 63, 22 і 5% відповідно (p<0,001 для всіх порівнянь) [22]. Оцінка ефективності різних статинів у досягненні європейських цільових значень для ХС ЛПНЩ (<116 мг/дл [<3,0 ммоль/л]) показала, що через 12 тижнів лікування цей рівень досягався у 80–82% пацієнтів, які отримували роозувастатин 10 мг, 51% пацієнтів, які отримували аторвастатин 10 мг, 48% пацієнтів, які отримували симвастатин 20 мг, і 16% пацієнтів, які отримували правастатин 20 мг (p<0,001 для всіх порівнянь) [1]. У вищезазначених 52-тижневих дослідженнях (перші 12 тижнів – приймання фіксованої дози статину, потім, за показаннями, титрування дози до досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ) наприкінці 52-тижневого лікування частки пацієнтів, які досягли цільових значень ХС ЛПНЩ на тлі терапії початковою дозою, становили: 79–82% для розувастатину 10 мг, 59% для аторвастатину 10 мг, 50% для симвастатину 20 мг и 31% для правастатину 20 мг. Загальні показники досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ (як на початковій дозі, так і після її титрування) через 52 тижні терапії становили для розувастатину 10–40 мг – 8896%, для аторвастатину 10–80 мг – 87% , для симвастатину 20–80 мг – 73% і для правастатину 20–40 мг – 60% (p <0,006 порівняно з аторвастатином, p <0,05 порівняно із симвастатином і p <0,001 порівняно з правастатином; усі значення р отримані з апостеріорних аналізів) [3].

ХС ЛПВЩ. Результати порівняльних досліджень також вказують на більш виражене збільшення ХС ЛПВЩ на тлі терапії розувастатином. Так, у КД STELLAR розувастатин у дозах 10–40 мг підвищував рівень ХС ЛПВЩ на 7,7–9,6%, симвастатин у дозах 10–80 мг – на 5,2–6,8%, правастатин у дозах 10–40 мг – на 3,2–5,6%, тоді як застосування доз аторвастатину 10 і 80 мг супроводжувалося зростанням концентрації ХС ЛПВЩ на 5,7% і 2,1% відповідно. В обговорюваному вище об'єднаному аналізі даних Blasetto et al. приймання розувастатину 10 мг, аторвастатину 10 мг, симвастатину 20 мг і правастатину 20 мг супроводжувалося збільшенням концентрації ХС ЛПВЩ у сироватці крові на 8,9–9,1, 5,5, 6,2 і 6,2% відповідно (p<0,001 для порівняння розувастатину з аторвастатином; p<0,05 для порівнянь із симвастатином і правастатином) [16].

ХС ліпопротеїнів невисокої щільності (неЛПВЩ). У пацієнтів із підвищеним рівнем тригліцеридів (200 мг/дл [2,26 ммоль/л]) настанова NCEP ATP III розглядала зниження рівня ХС неЛПВЩ (розраховується за формулою: загальний холестерин – ХС ЛПВЩ) до значень, що не перевищують рівень ХС ЛПНЩ більше ніж на 30 мг/дл, як вторинну мету гіполіпідемічної терапії [20]. В об'єднаному аналізі 12-тижневих порівняльних досліджень, проведеному Blasetto et al., розувастатин 10 мг забезпечував значно більш виражене зниження рівня ХС неЛПВЩ (на 43–44%), ніж аторвастатин 10 мг (на 34%; p<0,001), симвастатин 20 мг (на 33%; p<0,001) і правастатин 20 мг (на 25%; p<0,001) [16]. У 6-тижневому КД Schneck et al. розувастатин у дозах 10–40 мг і аторвастатин у дозах 10–80 мг знижували рівень ХС неЛПВЩ на 43–52 і 36–50% відповідно. При цьому порівняння зіставних за активністю доз статинів показало, що в розувастатину ефект корекції ХС неЛПВЩ загалом виражений сильніше, ніж в аторвастатину (p<0,001) [14].

Тригліцериди (ТГ). Дані порівняльних досліджень також показують, що ефект розувастатину на рівень ТГ перевищує ефекти інших статинів або не поступається їм. Наприклад, в об'єднаному аналізі даних Blasetto et al. зниження рівня ТГ становило: 19–20% на тлі приймання розувастатину в дозі 10 мг, 18% – на тлі аторвастатину 10 мг (незначне p для порівняння з розувастатином), 12% – на тлі симвастатину 20 мг і 12% – на тлі правастатину 20 мг (p<0,01 для обох порівнянь) [16]. У 6-тижневому дослідженні Hunninghake et al., спрямованому на підбір дози розувастатину для пацієнтів із гіпертригліцеридемією, розувастатин у дозах 10–40 мг забезпечив достовірне середнє зниження сироваткової концентрації ТГ на 37–40% від вихідного рівня, що значно відрізнялося від результату, отриманого в групі плацебо (p<0,001) [31].

 

Безпечність терапії розувастатином

Переносимість статинів як класу оцінюється як дуже хороша з низькою частотою розвитку серйозних побічних ефектів [32]. З огляду на механізм дії статинів та їхній вплив на ліпідний обмін, оцінка безпечності була спрямована насамперед на зміни в м'язах і печінці. Загалом для класу статинів ризики міопатії (0,1%) і гепатотоксичності (підвищення рівнів ферментів печінки; 1–2%) вважаються низькими, тоді як міалгія розглядається як частий побічний ефект статинотерапії (5–7%) [33, 34]. Для м’язових побічних ефектів зафіксована залежність від дози статину, до того ж ризик міопатії може збільшуватися при супутньому застосуванні препаратів, що використовують спільні зі статинами метаболічні шляхи [33].

Оцінка безпечності, проведена в рамках програми клінічної розробки розувастатину, показала такі результати. У контрольованих дослідженнях із застосуванням фіксованих доз 10–40 мг переносимість розувастатину була доброю, а профіль побічних ефектів був аналогічний профілям аторвастатину в дозах 10–80 мг, симвастатину в дозах 10–80 мг і правастатину в дозах 10–40 мг. Побічні ефекти, що призвели до скасування терапії, були зареєстровані у 2,9% пацієнтів на розувастатині (n=3074), 3,2% пацієнтів на аторвастатині (n=2899), 2,5% пацієнтів на симвастатині (n=1457) і у 2,5% пацієнтів на правастатині (n=1278) [3]. Найчастішими побічними ефектами розувастатину були міалгія, астенія, нудота й біль у животі; ці явища були, як правило, легкими й транзиторними. Жоден випадок смерті не був пов’язаний із прийманням розувастатину [1].

Під час приймання доз 10–40 мг міопатія (поєднання м’язових симптомів із підвищенням рівня креатинкінази [КК] у сироватці в >10 разів від верхньої межі норми [ВМН]), пов’язана з розувастатином, була зареєстрована у ≤0,03% пацієнтів. Випадки рабдоміолізу були відсутні. Частота клінічно значущого (>3 х ВМН за результатами ≥2 послідовних вимірювань) підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) серед пацієнтів, які отримували розувастатин (n=8190), аторвастатин (n=3749) і симвастатин (n =2398) у дозах до 80 мг або правастатин у дозах до 40 мг (n=1260), становила 0,2%. Моніторинг рівня білка в сечі (за допомогою тест-смужок) рідко реєстрував значущу протеїнурію: за період спостереження перехід результату з категорії «нульове / слідове значення» в категорію «≥2+» було зареєстровано в <1,0% пацієнтів, які отримували розувастатин 10–20 мг або будь-які досліджувані дози аторвастатину, симвастатину або правастатину, і в <1,5% пацієнтів, які отримували розувастатин 40 мг. Протеїнурія була переважно транзиторною, мала канальцеве походження і не була пов’язана з розвитком гострої або прогресуванням хронічної ниркової недостатності. Середній рівень креатиніну в сироватці на тлі приймання розувастатину 10–40 мг залишався незмінним або знижувався порівняно з вихідними значеннями, у тому числі під час тривалої терапії (48 або 96 тижнів), а також у хворих із легкою або середньотяжкою нирковою недостатністю [3]. Результати 52-тижневих КД підтверджують хорошу переносимість розувастатину [17, 18]. В обох тривалих КД профіль безпечності розувастатину не відрізнявся від такого в препаратів порівняння; протягом цих КД не було зареєстровано жодного випадку міопатії.

На рисунках 3 і 4 представлено графічне зображення результатів оцінки співвідношення «користь/ризик», що описує частоту підвищення рівня КК до значень >10 х ВМН (рис. 3) або підвищення рівня АЛТ >3 х ВМН (рис. 4) відносно величини процентного зниження ХС ЛПНЩ при лікуванні п’ятьма різними статинами [1, 3, 23–30, 35–39]. Очевидно, що для більшості статинів збільшення частоти досягнення клінічно значущих рівнів КК або АЛТ знаходиться в прямій залежності від величини гіполіпідемічного ефекту (зниження ХС ЛПНЩ) і збільшення дози статинів. Однак у пацієнтів, які отримували розувастатин 10–40 мг, частота підвищення рівня KK або АЛТ на фоні збільшення гіполіпідемічного ефекту (зниження ХС ЛПНЩ) залишалася низькою, зміни зі збільшенням дози були мінімальними. Ці дані свідчать про дуже сприятливий профіль користі та ризику в усьому діапазоні доз розувастатину.

 

 

 

 

Висновки

Аналіз результатів програми клінічної розробки розувастатину в дозах 10–40 мг дозволив зробити такі висновки [1]:

1. Розувастатин у дозі 10–40 мг забезпечував більш виражене зниження рівня та більш ефективне досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ порівняно із широко використовуваними дозами аторвастатину, симвастатину й правастатину. Додатково реєструвалися сприятливі зміни низки важливих ліпідних показників, таких як рівні ХС ЛПВЩ, ТГ, загального ХС, ХС неЛПВЩ, аполіпопротеїну B, а також співвідношення атерогенних і неатерогенних фракцій ліпопротеїнів [1, 2, 16, 40]. Аналіз об’єднаних даних про ефективність розувастатину 10–40 мг, проведений у підгрупах, показав незалежність ефектів від віку, статі, наявності артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, цукрового діабету й ожиріння [16].

2. Профіль безпечності розувастатину в дозах 10–40 мг був зіставним із профілем безпечності терапевтичних доз інших статинів, що використовувалися як препарати порівняння.

3. Загалом, представлені дані описують дуже сприятливе співвідношення «користь/ризик», пов’язане із застосуванням розувастатину в пацієнтів із ризиком розвитку СС захворювань.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Марина Грибовська