Розвиток серцевої недостатності (СН) пов'язаний зі значним зростанням захворюваності й ризику повторних госпіталізацій, що підтверджується 50% частотою повторних госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу СН упродовж 6 місяців після першого стаціонарного лікування СН і вказує на необхідність істотного поліпшення симптоматичної терапії СН [1]. Одним зі способів зниження частоти повторних госпіталізацій з приводу СН є адекватна профілактика й лікування затримки рідини [2]. Нещодавно проведений аналіз європейських реєстрів показав, що діуретики призначають приблизно 83% пацієнтів із хронічною СН під час виписки зі стаціонару й у період амбулаторного лікування [3, 4]. Найчастіше призначають петльові діуретики фуросемід і торасемід, однак вибір між ними ускладнений, оскільки чинні настанови провідних кардіологічних спільнот не вказують на перевагу будь-якого з доступних сечогінних препаратів [1]. Водночас відомо, що фуросемід, який сприяє виведенню калію (оскільки не належить до калійзберігаючих діуретиків [КСД]), активує секрецію альдостерону, і, як показує ретроспективний аналіз даних дослідження Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD), його застосування може бути пов'язане зі збільшенням ризику небажаних наслідків (госпіталізація з приводу СН, смерть від серцево-судинних [СС] або інших причин) порівняно із застосуванням КСД окремо або у вигляді комбінованої терапії [5]. Навпаки, за даними низки невеликих досліджень, торасемід потенційно може бути пов'язаний зі зниженням ризику несприятливих наслідків СН (зокрема ризику смерті й госпіталізації) [6, 7], а в дослідженні TORasemide In Chronic Heart Failure (TORIC), окрім того, терапія торасемідом асоціювалася з покращенням функціонального класу (ФК) СН за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) порівняно з фуросемідом [6]. Серед встановлених корисних ефектів торасеміду увагу привертає сприятливий вплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) [8]. Також було показано, що у пацієнтів із хронічною СН торасемід зменшує вираженість фіброзу міокарда й ступінь ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) [9, 10]. З метою отримання додаткових порівняльних даних щодо результатів застосування фуросеміду й торасеміду в пацієнтів із СН у реальній клінічній практиці група польських учених Ozieranski et al. провела аналіз відомостей щодо впливу цих діуретиків на довгострокові наслідки СН і зміну ФК СН за NYHA в пацієнтів із хронічною СН, включених до польської частини пілотного (ESC-HF Pilot) і довгострокового (ESC-HF Long-Term) регістрів хворих із СН Європейського товариства кардіологів (ESC) [11]. Основна інформація про це реєстрове дослідження стисло представлена в цій статті.

 

Методологія дослідження Ozieranski et al.

У це дослідження увійшли дані пацієнтів з 29 кардіологічних центрів Польщі за період з жовтня 2009 року по травень 2010 року (пілотний регістр) і з травня 2011 року по квітень 2013 року (довгостроковий регістр). У регістри входили дані амбулаторних і стаціонарних пацієнтів віком 18 років і старших із хронічною СН, декомпенсацією СН або СН de novo. Дослідники збирали такі дані: історія хвороби, демографічні дані, відомості про клінічний стан, результати діагностичних тестів, відомості про проведену фармакотерапію й результати річного спостереження. У кожного пацієнта оцінювали загальну добову дозу петльових діуретиків, з урахуванням того, що (згідно з рекомендаціями виробника) 40 мг фуросеміду відповідають 10 мг торасеміду. Щоб уніфікувати дози петльових діуретиків для проведення аналізу, було встановлено такі чотири рівні доз фуросеміду: доза 1 – ≤40 мг, доза 2 – >40–80 мг, доза 3 – >80–120 мг і доза 4 – >120 мг, що відповідало таким дозам торасеміду: доза 1 – ≤10 мг, доза 2 – >10–20 мг, доза 3 – >20–30 мг і доза 4 – >30 мг [11].

У регістри ESC-HF Pilot і ESC-HF Long-Term було включено дані 5118 і 12 440 пацієнтів з різних країн Європи відповідно. Сукупну вибірку польських пацієнтів становили 2019 осіб європеоїдного походження, зокрема 1415 стаціонарних і 604 амбулаторні пацієнти. До остаточного аналізу увійшли дані 1440 пацієнтів, а саме хворих, які пережили стаціонарний етап лікування й були виписані з лікарні в стабільному стані, та амбулаторних пацієнтів із хронічною СН. Із цих 1440 пацієнтів 986, 319 і 135 отримували фуросемід, торасемід або комбінацію фуросемід + торасемід відповідно. Дані про статус виживаності через 1 рік, статус виживаності або перенесені госпіталізації з приводу СН через 1 рік і про зміну ФК за NYHA були доступні для 1381 (95,9%), 1255 (87,2%) і 1162 (80,7%) із 1440 пацієнтів відповідно [11].

Дослідники оцінили частоту використання петльових діуретиків і вихідні характеристики (на момент виписки з лікарні в госпіталізованих хворих) пацієнтів, які отримували фуросемід і торасемід. Аналізи вихідних даних і результатів лікування проводили на загальній вибірці включених пацієнтів (1440 осіб: 986 – у групі фуросеміду, 319 – у групі торасеміду і 135 – у групі комбінації фуросемід + торасемід) і на когорті підібраних відповідних пацієнтів із СН, що отримували фуросемід або торасемід, сформованої з використанням методу псевдорандомізації з підбором пацієнтів за коефіцієнтом схильності (propensity score matching; кожному пацієнту, який отримував торасемід,підбирався максимально відповідний йому пацієнт, який отримував фуросемід; по 319 пацієнтів у групі торасеміду й групі фуросеміду). Групи фуросеміду й торасеміду порівнювали за частотою реєстрації подій первинної кінцевої точки (смерть від будь-якої причини впродовж року спостереження), вторинної кінцевої точки (комбінація смерті від будь-якої причини й госпіталізації з приводу погіршення перебігу СН впродовж року спостереження) і змінам ФК NYHA від вихідного рівня до кінця 12-місячного періоду спостереження; порівняння проводилося спочатку для загальної вибірки, а потім для когорти підібраних пацієнтів, отриманої методом псевдорандомізації [11].

 

 

Для порівняння характеристик груп використовували точний критерій Фішера (для категоріальних змінних) і U-критерій Манна – Вітні (для безперервних змінних). На основі даних про події первинної та вторинної кінцевих точок було побудовано криві Каплана  –  Мейєра. Для оцінки взаємодії між застосуванням торасеміду або фуросеміду та всіма вихідними змінними в підібраних групах використовували регресійний аналіз Кокса. Усі критерії були двосторонніми, значення p менше ніж 0,05 вказувало на статистично значущу відмінність [11].

 

 

 

Результати дослідження Ozieranski et al.

До застосування процедури псевдорандомізації групи фуросеміду й торасеміду (у складі загальної вибірці) демонстру­вали значні відмінності. Зокрема, хворі в групі фуросеміду вирізнялися гіршим клінічним станом, що проявлялося нижчою фракцією викиду (ФВ) ЛШ, вищою частотою серцевих скорочень (ЧСС) у спокої, нижчим систолічним артеріальним тиском (САТ), вищим рівнем креатиніну в сироватці й нижчою концентрацією гемоглобіну, і тому вони потребували вищої дози діуретиків, аніж пацієнти в групі торасеміду. Більше того, хворі в групі фуросеміду частіше приймали пероральні антикоагулянти й рідше – бета-адреноблокатори (БАБ), ніж пацієнти, які отримували торасемід. Після псевдорандомізації отримані групи фуросеміду й торасеміду були загалом зіставними, за винятком вищої частоти перенесеного інсульту в групі торасеміду (табл. 1). При аналізі загальної вибірки (319 пацієнтів, які приймали торасемід, і 986 пацієнтів, які приймали фуросемід) додаткові діуретики (гідрохлортіазид, хлорталідон або індапамід) отримували 7,8 і 9,0% хворих у групах торасеміду й фуросеміду відповідно [11].

Аналіз розподілу доз петльових діуретиків у когорті підібраних пацієнтів показав такі результати: доза 1 – 272 пацієнти в групі торасеміду й 259 пацієнтів у групі фуросеміду, доза 2 – 32 і 44 пацієнти відповідно, доза 3 – 6 і 8 пацієнтів відповідно, доза 4 – 9 і 8 пацієнтів відповідно [11].

Первинна й вторинна кінцеві точки: загальна вибірка. При аналізі загальної вибірки (до застосування методу псевдорандомізації) частота подій первинної кінцевої точки становила 13,1, 9,8 і 23,8% (p=0,01 для будь-якої тенденції) у групах фуросеміду, торасеміду й комбінації фуросемід + торасемід відповідно. Вторинна кінцева точка була зареєстрована у 37,2, 26,4 і 59,2 (p<0,0001 для будь-якої тенденції) пацієнтів у групах фуросеміду, торасеміду й комбінації фуросемід + торасемід відповідно [11].

Первинна й вторинна кінцеві точки: когорта підібраних пацієнтів. У когорті підібраних пацієнтів у групі торасеміду спостерігалося зниження ризику смерті на 30,2% порівняно з групою фуросеміду (9,8 vs 14,1% відповідно), але ця відмінність не була статистично значущою (p=0,13) (табл. 2, рис. 1). Між тим у тієї ж когорті торасемід був пов'язаний зі статистично значущим зниженням ризику вторинної кінцевої точки на 23,8% порівняно з групою фуросеміду (26,4 vs 34,7% відповідно, p=0,04) (табл. 2, рис. 1). Слід зазначити, що лікування комбінацією фуросемід + торасемід було пов’язане зі статистично значущою найвищою частотою реєстрації як первинної (23,8%), так і вторинної (59,2%) кінцевих точок (табл. 2) [11], на що могли вплинути як гірший загальний стан хворих у тій групі, так і одночасне застосування двох петльових діуретиків.

Зміна ФК за NYHA: загальна вибірка. Згідно з результатами аналізу загальної вибірки (до застосування методу псевдорандомізації), показники медіани (міжквартильний розмах) ФК за NYHA через 12 місяців спостереження у групі фуросеміду, групі торасеміду й групі комбінації фуросемід + торасемід становили 2 (2–3), 2 (2–2) і 3 (2–3) (p=0,001 для будь-якої тенденції) відповідно [11].

 

 

 

 

 

 

 

Зміна ФК за NYHA: когорта підібраних пацієнтів. На вихідному рівні групи торасеміду й фуросеміду не відрізнялися одна від одної за ФК СН, однак через 12 місяців у групі фуросеміду ФК за NYHA був значно вищим (p=0,04), ніж у групі торасеміду. Поліпшення (зниження) ФК за NYHA на ≥1 клас чисельно частіше реєстрували в групі торасеміду (67 пацієнтів, 25,6%), ніж у групі фуросеміду (53 пацієнти, 20,9%) (p=0,21). Водночас застосування фуросеміду було пов’язане зі значно вищим ризиком (20,0 vs 12,9%, p=0,03) погіршення (збільшення) ФК за NYHA на ≥1 клас (рис. 2) [11].

Ефективність петльових діуретиків у підгрупах пацієнтів із СН. Аналіз зв'язку між використанням певного петльового діуретика, клінічно значущими вихідними змінними й імовірністю подій первинної та вторинної кінцевих точок показав такі результати. Терапія торасемідом була пов'язана з меншим ризиком первинної кінцевої точки (смерть з будь-якої причини) порівняно з фуросемідом у молодших пацієнтів (віком <65 років) (р=0,02), хворих із дилатаційною кардіоміопатією (р=0,03) і в осіб, що застосовували антитромбоцитарні препарати (р=0,04) або препарати наперстянки (р=0,02). Нижчий ризик смерті або госпіталізації у зв’язку з погіршенням перебігу СН (вторинна кінцева точка) за умов використання торасеміду порівняно з фуросемідом спостерігали в пацієнтів віком 65–75 років (р=0,01), хворих, які отримували низьку дозу діуретика (р=0,02), приймали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ)/блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) (р=0,046), статини (р=0,03) або антитромбоцитарні препарати (р=0,01) [11].

 

Обговорення результатів дослідження Ozieranski et al.

Результати цього спостережного дослідження показали, що в реальній клінічній практиці, попри відсутність достовірних відмінностей за частотою первинної кінцевої точки (смерть від будь-якої причини), терапія торасемідом забезпечувала зниження ризику комбінації смерті від будь-яких причин і госпіталізації з приводу погіршення перебігу СН порівняно з фуросемідом. Також було показано, що лікування торасемідом пов'язане з менш вираженими симптомами СН (на це вказують дані про зміну ФК за NYHA), що узгоджується з результатами більш ранніх досліджень [6, 7, 12, 13]. Ці результати мають практичне значення, оскільки, по-перше, призначення петльових діуретиків є найефективнішим способом корекції клінічних ознак і симптомів СН [14], по-друге, чинні настанови не полегшують лікарям процес вибору між найбільш часто використовуваними діуретиками фуросемідом і торасемідом, а по-третє, лікарі в багатьох країнах досі надають перевагу призначенню фуросеміду попри всі науково-обґрунтовані дані щодо переваг торасеміду.

Важливим аспектом сечогінної терапії СН, що потребує подальшого прояснення, є вибір категорій пацієнтів із СН, для яких лікування торасемідом може бути особливо корисним. Аналіз у когорті підібраних пацієнтів показав, що з погляду профілактики подій первинної кінцевої точки (смерть від будь-яких причин) лікування торасемідом принесе особливу користь більш молодим пацієнтам (віком до 65 років), хворим із дилатаційною кардіоміопатією й особам, що отримують антитромбоцитарні препарати або препарати наперстянки, у той час як більш виражене зниження ризику подій вторинної кінцевої точки (смерть від будь-якої причини або госпіталізація з приводу погіршення перебігу СН) на тлі лікування торасемідом порівняно з фуросемідом спостерігалось серед пацієнтів, які потребували низької дози петльового діуретика (≤40 мг фуросеміду або ≤10 мг торасеміду), хворих, що отримували іАПФ або БРА, антитромбоцитарні препарати або статини. Ці висновки узгоджуються з результатами попередніх досліджень, наприклад, дослідження Han et al. [15], яке показало, що торасемід порівняно з фуросемідом сприяє поліпшенню серцевої функції, зменшує ризик аритмії та тяжкість хронічної СН у пацієнтів із дилатаційною кардіоміопатією. В інших дослідженнях було показано, що пацієнти із СН, які не отримують іАПФ/БРА або БАБ (стандартна терапія СН), вирізняються підвищеним ризиком смерті [16, 17], і що вказане підвищення особливо помітне при застосуванні більш високих доз діуретиків, що, імовірно, зумовлено активацією РААС [16, 18].

Як було сказано вище, петльові діуретики значно полегшують клінічні прояви СН. Однак існує загальна думка про те, що діуретики не покращують прогноз у пацієнтів із СН і можуть бути пов'язані з прогресуванням СН через активування РААС і шкідливий вплив на концентрації електролітів [19, 20]. Водночас сучасні дані свідчать про наявність у торасеміду додаткових переваг, пов'язаних зі зниженням ризику госпіталізації, поліпшенням ФК СН за NYHA, підвищенням якості життя й навіть зниженням смертності порівняно з фуросемідом та іншими сечогінними препаратами [5–7, 13, 21]. Крім того, торасемід вирізняють більш передбачувані фармакологічні властивості (зокрема менші між- і внутрішньоіндивідуальні коливання біодоступності та триваліша дія), менш виражений вплив на рівні електролітів і краща переносимість (менша кількість сечовипускань через 3, 6 і 12 годин після приймання препарату й менша кількість позивів на сечовипускання) порівняно з фуросемідом [22–24]. Додатково торасемід чинить дію, яка нагадує ефект спіронолактону, що проявляється блокадою РААС [8], завдяки чому торасемід може перешкоджати процесам, які призводять до ремоделювання міокарда й розвитку серцевого фіброзу [10]. Через інгібування рецепторів альдостерону торасемід може також сприяти меншій втраті калію, ніж фуросемід [6].

Основними обмеженнями свого дослідження Ozieranski et al. вважають недостатню кількість пацієнтів у групі, яка отримувала одночасно фуросемід і торасемід (що не дало змоги порівняти цю групу з групами окремого застосування препаратів), а також дизайн дослідження (аналіз регістрів), який, хоча й забезпечує отримання інформації про реальних пацієнтів, неминуче супроводжується неповнотою даних, що може вплинути на результати й пов’язані з ними висновки.

 

Висновки

Отже, проведене в умовах реальної клінічної практики реєстрове дослідження Ozieranski et al. підтвердило дані більш ранніх досліджень, згідно з якими лікування торасемідом може призвести до поліпшення ФК СН за NYHA, якості життя й навіть прогнозу в пацієнтів із СН порівняно з фуросемідом. Найбільшу користь лікування торасемідом може принести молодшим пацієнтам і хворим із дилатаційною кардіоміопатією.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш