Як відомо, лікувальна дієта є одним зі складових профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ) та їхніх ускладнень серед пацієнтів з уже розвиненими ССЗ або високим серцево-судинним (СС) ризиком [1, 2]. Водночас зниження ризику ССЗ, якого вдається досягти на тлі оптимізації дієти, не в останню чергу пов'язують з активним споживанням фруктів і овочів [1, 3, 4]. Припускають, що корисні ефекти цих продуктів можна пояснити не тільки присутністю вітамінів і клітковини, а й високим вмістом флавоноїдів і, зокрема, флавонолів, найпоширенішими представниками яких є кверцетин, фізетин, ізорамнетин і мірицетин [5]. У доклінічних дослідженнях флавоноли, і особливо кверцетин, продемонстрували широкий спектр біологічних функцій, у тому числі вплив на клітинні сигнальні шляхи, пов'язані з окиснювальним стресом і запаленням, завдяки яким вони можуть покращувати ліпідний обмін, функцію судин, рівень артеріального тиску (АТ) і метаболізм глюкози [6–8]. І оскільки ці ефекти потенційно спрямовані на ланки патогенезу ССЗ, виник інтерес до застосування флавонолів з метою первинної та вторинної профілактики ССЗ. І хоча й досі тривають суперечки щодо того, чи мають спостереження, зроблені в дослідженнях кверцетину й інших флавонолів in vitro та in vivo, клінічне значення, та чи проявлятимуться бажані ефекти флавонолів у людини, наукове співтовариство, поза сумнівом, зацікавлене у вивченні клінічних ефектів флавонолів, зокрема й у контексті ССЗ, шляхом аналізу пов'язаних із ними молекулярних процесів і проведення нових клінічних досліджень. Виходячи з цих передумов, польські вчені Kozlowska і Szostak-Wegierek провели аналіз накопичених даних з метою оцінки кардіопротекторних ефектів флавонолів (що застосовуються у вигляді харчових добавок або чистих сполук, флавоноїдних сумішей або екстрактів) у людей. Робота ґрунтувалася на даних із рандомізованих контрольованих клінічних досліджень і метааналізів, виявлених під час цілеспрямованого пошуку в базі даних Medline. Пошук обмежувався періодом з 1 січня 2017 року по 8 січня 2022 року та виявив 19 повнотекстових документів, при цьому в більшості досліджень оцінювали кверцетин. Паралельно проводили аналіз відомих доклінічних даних з акцентом на інформації, отриманій у 2021 році. Нижче подано стислий огляд результатів цього дослідження.

Вміст флавонолів у продуктах харчування та біодоступність

Флавоноли містяться в різних рослинних продуктах, але найбільше їх у каперсах, петрушці, щавлі та соку бузини [10]. Водночас, концентрації флавонолів в окремих овочах і фруктах можуть значно варіюватися залежно від сорту й виду рослини, клімату (рівень інсоляції, опади), сезону, особливостей обробки продукту, умов зберігання, а також від способу приготування [11, 12]. Середньодобове споживання флавонолів залежить від країни й становить, наприклад, 18 мг/добу в країнах Європи та в США і 58 мг/добу в Японії. Слід зауважити, що значна частка споживаних з їжею флавонолів припадає на кверцетин (наприклад, у Європі добове споживання кверцетину з їжею становить 14 мг/добу, тобто понад 77% від добового споживання флавонолів) [9]. Разом з тим добре відомо, що флавоноли погано всмоктуються в травному тракті людини, з чим пов’язана дуже низька біодоступність цих сполук після перорального приймання [13–15]. Вивчення фармакокінетики кверцетину в людей показало, що при пероральному застосуванні біодоступність сполуки (тобто частка первісно прийнятої дози, що досягає системного кровотоку в незміненому вигляді після одноразового перорального вживання) становить 2–4%, здебільшого через інтенсивний метаболізм та/або швидку елімінацію кверцетину. При цьому кон’юговані форми кверцетину, що зустрічаються в природі, характеризуються вищою, ніж у вільних форм, біодоступністю з рівнем абсорбції 3–17% (у здорових людей) [16]. Також є підстави вважати, що розроблені нові лікарські форми, наприклад ліпідні везикули, полімерні наночастинки, твердоліпідні наночастинки, ліпосоми, мікросоми й міцели, можуть підвищувати розчинність і біодоступність флавонолів [15, 17, 18].

Кардіопротекторна активність флавонолів: доклінічні дані

До відомих СС ефектів флавонолів належать стабілізація функції тромбоцитів, протизапальна, антидіабетична, антигіпертензивна й гіпохолестеринемічна активність [9]. Водночас у кверцетину, найпоширенішого й найбільш вивченого флавонолу, перелічені ефекти доповнюються антиоксидантними властивостями. Нещодавно Chang et al. показали, що попередня обробка кверцетином захищає кардіоміоцити людини від спричиненого гіпоксією окисного ушкодження шляхом пригнічення продукування активних форм кисню, поліпшення мітофагії та енергетичного метаболізму, регулювання функції мітохондрій/ендоплазматичного ретикулума й зниження активності апоптозу [19]. Оцінка впливу кверцетину на мишачі моделі фіброзу міокарда й серцевої недостатності (СН), проведена цією ж групою авторів, показала, що кверцетин зменшує тяжкість фіброзу міокарда та покращує скорочувальну функцію в клітинній лінії кардіоміоцитів HL-1 в умовах запалення, спричиненого впливом високих концентрацій глюкози [20]. Ці ефекти були частково опосередковані стимуляцією енергетичного метаболізму мітохондрій, а також регуляцією злиття/поділу мітохондрій і мітохондріального біосинтезу. Крім того, кверцетин знижував ризик розвитку СН за рахунок пригнічення запальної реакції та окисного ушкодження, захисту кардіоміоцитів миші в умовах запалення, а також завдяки зменшенню тяжкості фіброзу міокарда [20]. Аналогічним чином, у моделі ішемії/реперфузії у щурів кардіопротекторні ефекти кверцетину були пов'язані зі зниженням активності запальних реакцій і поліпшенням скоротливості кардіоміоцитів. Ці зміни спостерігалися на тлі зниження рівнів інтерлейкінів 1 і 6, а також фактора некрозу пухлини-альфа. Автори дослідження припустили, що протизапальний ефект кверцетину може бути частково опосередкований впливом на мітохондріальні K-ATP (mitoKATP) канали й роботу системи оксиду азоту (NO) [21].

В експериментах на тваринах і дослідженнях на клітинних культурах флавоноли, і особливо кверцетин, спричиняли зміни, що сприяли зниженню підвищених рівнів АТ. Зокрема, у дослідженні Hettihewa et al., проведеному in vitro, багатий на флавоноли екстракт дикого ківі інгібував активність ангіотензинперетворюючого ферменту [22], імовірно, завдяки неспецифічному зв'язуванню з ферментом або конкуренції із субстратом. Прояв цього ефекту in vivo спостерігали Galindo et al. у дослідженні перорального кверцетину в щурів зі спонтанною гіпертензією (SHR), які повідомили, що приймання кверцетину приводило до зниження систолічного АТ, нормалізації частоти серцевих скорочень і зменшення ступеня гіпертрофії серця. Крім того, кверцетин зменшував тонус стінок аорти за рахунок посилення синтезу NO й зниження експресії NADPH-оксидази [23]. Аналогічне дослідження провели Elbarbry al., які вивчали вплив перорального введення кверцетину в питній воді (10, 30 і 60 мг/л) на рівні АТ і метаболізм арахідонової кислоти (АК) у SHR. За повідомленням авторів, середні й високі дози кверцетину знижували рівні АТ у SHR, а також регулювали метаболізм АК у нирках через пригнічення активності ключових ферментів, зокрема цитохрому P450 4A і розчинної епоксид-гідролази [24]. Ці результати, на думку Elbarbry al., дають змогу припускати, що антигіпертензивна дія кверцетину може бути частково зумовлена його впливом на метаболізм АК.

Впливом на метаболізм АК може пояснюватися ще один ефект флавонолів, значущий для профілактики та лікування тромбозів, інфарктів міокарда, інсультів, а також ускладнень атеросклерозу периферичних артерій, а саме антиагрегантний ефект. У дослідженні Lescano et al. екстракт шкірки плодів кампоманезії (чагарник родини миртових), багатий на кверцетин і мірицетин, інгібував викликану АК агрегацію тромбоцитів у збагаченій тромбоцитами плазмі [25]. Цей ефект був, принаймні частково, опосередкований через інгібування циклооксигенази 1 (ЦОГ-1), що спричиняло зростання рівня циклічних нуклеотидів, зниження загальної та внутрішньоклітинної мобілізації кальцію й рівня тромбоксану B2. Крім того, кверцетин перешкоджав доступу АК до каталітичного центру ЦОГ-1, що сприяло пригніченню активності запалення й агрегації тромбоцитів. Ще одним важливим спостереженням була взаємодія метаболітів кверцетину, ізорамнетину й тамариксетину, з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), яка підсилювала антитромбоцитарну активність антиагреганта [26]. Теоретично, ці ефекти можуть обґрунтовувати застосування похідних кверцетину в поєднанні з АСК для профілактики й лікування СС захворювань, пов'язаних із гіперактивацією тромбоцитів, тим паче, що, згідно з отриманими даними, метаболіти флавонолів, що утворюються за участю мікробіому товстої кишки, можуть досягати достатньо високих рівнів у плазмі та розвивати біологічно значущий антитромбоцитарний ефект [27].

Важливим потенційно клінічно значущим ефектом флавонолів є вплив на метаболізм ліпідів, пов'язаний зі зменшенням тяжкості гіперліпідемії та профілактикою атеросклерозу судин. За розвиток гіполіпідемічного й антиатеросклеротичного ефектів флавонолів, мабуть, відповідають кілька паралельних процесів, що стали предметом вивчення в кількох експериментах. Так, Li et al., дослідивши вплив екстракту ріпчастої цибулі, багатого на кверцетин та ізокверцетин, на гіперліпідемію в експерименті на щурах Sprague Dawley (SD) [28], виявили достовірне зниження рівнів загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і малондіальдегіду і підвищення концентрації ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у плазмі крові щурів SD. За висновком авторів дослідження, в основі цих ефектів лежала деградація 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази під дією досліджуваної терапії. Зниження рівнів ГМГ-КоА редуктази призвело до зменшення внутрішньоклітинних концентрацій ХС і, як наслідок, до збільшення експресії рецепторів ЛПНЩ, що посилило захоплення ліпопротеїнів клітинами й виведення ХС із кровотоку. Інший механізм гіполіпідемічного ефекту флавонолів, мабуть, пов'язаний з активацією зворотного транспорту ХС, що захищає від атеросклерозу шляхом перенесення надлишку ХС із периферичних тканин до печінки й тонкого кишечника для подальшого виведення [29]. Цю гіпотезу підтверджують результати дослідження Cui et al. на мишах, які отримували корм із високим вмістом жиру. У цьому дослідженні додавання до їжі кверцетину (12,5 мг/кг/добу) посилювало зворотний транспорт ХС, що, на думку авторів дослідження, пояснювалося збільшенням здатності ЛПВЩ-частинок до захоплення й перенесення ХС, збільшенням рівня експресії білків, пов'язаних зі зворотним транспортом ХС, і зниженням активності окислення під дією кверцетину in vivo [30]. Додатково Li. et al. підтвердили, що кверцетин блокує індуковане окисленими ЛПНЩ ушкодження й покращує виживаність клітин, а також зменшує накопичення ліпідів і гальмує процеси старіння шляхом регуляції експресії низки білків, зокрема АТФ-зв'язувальних касетних транспортерів Al і G1, Х-рецептора печінки-альфа, пропротеїнової конвертази субітилізин-кексинового типу 9 (PCSK9), а також білків P53, P21 й P16 [31].

Клінічні дослідження флавонолів – відомості, отримані за останні 5 років

Доклінічні дані свідчать про те, що завдяки здатності регулювати метаболічні процеси флавоноли можуть сприяти запобіганню або сповільненню розвитку ССЗ, проте доказів, отриманих у дослідженнях за участю людей, усе ще недостатньо. Водночас результати спостережних досліджень ефектів харчових флавоноїдів підтверджують їхню ефективність у профілактиці ССЗ. Зокрема, проведений Grosso et al. всебічний аналіз спостережних досліджень показав зворотний зв'язок між споживанням флавоноїдів з їжею й смертністю, включно зі смертністю від ССЗ [32]. Пізніший аналіз, який містить результати 39 проспективних когортних досліджень за участю 1 501 645 осіб, показав, що більш активне споживання флавонолів було послідовно пов'язане з більш низьким ризиком ішемічної хвороби серця (ІХС), що споживання кверцетину лінійно пов'язане зі зниженням ризику розвитку ІХС, і що найнижчий рівень ризику ІХС спостерігали при споживанні 12–14 мг кверцетину на день [33]. Нижче надані результати клінічних досліджень, проведених за останні п'ять років, у яких було отримано найбільш переконливі докази ефективності флавонолів у профілактиці ССЗ.

Флавоноли й функція ендотелію. Ендотеліальна дисфункція є однією з початкових ланок патогенезу артеріальної гіпертензії (АГ) та ССЗ і характеризується дисбалансом численних дилататорних і констрикторних чинників, які синтезує ендотелій, а також зміною метаболізму NO [34], що створює умови для запалення й тромбоутворення та знижує еластичність стінки судини. Результати нещодавно опублікованих рандомізованих клінічних досліджень підтверджують благотворний вплив кверцетину на функцію ендотелію [35, 36]. Наприклад, Bondonno et al. у дослідженні ефектів короткострокового та/або довготривалого (протягом 4 тижнів) вживання яблук сорту Кріппс Пінк (пацієнти отримували яблука зі шкіркою, яка містить велику кількість флавоноїдів [досліджуване втручання], або лише яблучну м'якоть [контроль]) на функцію ендотелію в 30 учасників із ризиком ССЗ [34] виявили поліпшення показника потік-опосередкованої дилатації плечової артерії у групі пацієнтів, що з'їдали яблука разом зі шкіркою [34]. В іншому дослідженні, проведеному цією ж групою вчених, схожа зміна потік-опосередкованої дилатації спостерігалася в групі пацієнтів, які приймали модифікований ізокверцитрин [35]. Отримані дані свідчать про те, що глікозиди кверцетину, які містяться в яблуках, можуть модулювати функцію ендотелію через регуляцію судинного тонусу, а також, що флавоноли можуть підвищувати біодоступність NO, можливо, шляхом стимуляції активності ендотеліальної NO-синтази [9].

Флавоноли й ліпідний профіль. За останні 5 років було опубліковано цілу низку клінічних досліджень гіполіпідемічних ефектів флавонолів. Наприклад, у дослідженні Leyva-Soto et al. за участю 156 пацієнтів, які мали щонайменше три фактори ризику розвитку метаболічного синдрому, було показано, що 12-тижневе вживання хліба, збагаченого епікатехіном і кверцетином (0,05%), покращило рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ і глюкози в плазмі крові [37]. У дослідженні Mazza et al. приймання комбінації езетимібу та нутрицевтика на основі червоного дріжджового рису, до складу якого входив кверцетин, у пацієнтів з гіперхолестеринемією, непереносимістю статинів і помірним або високим ризиком ССЗ знизило рівні загального ХС і ХС ЛПНЩ на 25,9% та 38,7% відповідно [38]. Є підстави вважати, що гіполіпідемічний ефект червоного дріжджового рису може бути пов'язаний з модулюючою дією на ендогенний синтез ХС ЛПНЩ через інгібування ГМГ-КоА редуктази, у зв'язку з чим цей продукт може бути використано як альтернативу гіполіпідемічної фармакотерапії за непереносимості статинів [39]. Menezes et al. провели метааналіз даних 18 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 530 осіб і виявили, що тривале застосування добавок із флавонолами (переважно з кверцетином) чинить сприятливий вплив на рівень ліпідів у крові, водночас найбільшу користь від приймання флавонолів отримують особи азійського походження й пацієнти з діагностованими ССЗ або дисліпідемією (порівняно зі здоровими учасниками з нормальними ліпідними параметрами) [40]. Поряд із цими даними, однак, було опубліковано низку досліджень, які не підтвердили сприятливого впливу флавонолів на рівні загального ХС і ХС ЛПНЩ у крові в здорових людей і пацієнтів із високим СС ризиком. Так, нещодавнє плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу показало, що регулярне вживання багатого на флавоноли екстракту м'яти лимонної впродовж 12 тижнів не сприяло зниженню рівнів загального ХС і ХС ЛПНЩ, хоча й супроводжувалося значним поліпшенням рівнів глюкози плазми натщесерце, HbA1c, активності бета-клітин підшлункової залози, а також рівнів ХС ЛПВЩ, ТГ, високочутливого С-реактивного білка й систолічного АТ [41]. У метааналізі даних 221 пацієнта з п’яти рандомізованих контрольованих досліджень приймання кверцетину не чинило позитивного впливу на ліпіди плазми крові, за винятком доз понад 500 мг/день, які спричиняли значне зниження рівня ТГ [42]. Аналогічним чином, нещодавній метааналіз 17 рандомізованих контрольованих досліджень із загальним числом учасників 896 осіб показав, що приймання кверцетину впродовж 8 тижнів або довше не справило значного впливу на рівні загального ХС і ХС ЛПНЩ, однак спричинило підвищення ХС ЛПВЩ та зниження ТГ, а також рівнів систолічного й діастолічного АТ [43]. Незважаючи на перераховані розбіжності, у цілому отримані дані вказують на потенційно клінічно значущу користь щоденного приймання флавонолів, особливо кверцетину, зокрема за умов дисліпідемії [44].

Флавоноли й АТ. Останні дослідження підтверджують сприятливий вплив флавонолів, головним чином кверцетину, на АТ і підтримують використання кверцетину в складі комбінованої терапії у пацієнтів з АГ та осіб із підвищеним СС ризиком. Так, нещодавно опубліковане довгострокове інтервенційне дослідження, проведене Kondratiuk et al., показало, що щоденне приймання кверцетину (1000 мг 2 рази на день протягом 6 місяців, потім 500 мг 2 рази на день протягом ще 6 місяців) знижує рівні АТ за відсутності збільшення дози раніше призначених антигіпертензивних препаратів (АГП) або додавання нових АГП у пацієнтів із поєднанням подагри й есенціальної АГ [45]. Через рік такого лікування зниження систолічного й діастолічного АТ становило 5,5% і 3,6% відповідно, що супроводжувалося зниженням рівня сечової кислоти на 33,7% і нормалізацією функції нирок (збільшення швидкості клубочкової фільтрації на 13,3%). У дослідженні Asadi et al. приймання екстракту лимонної м'яти (700 мг гідроспиртового екстракту на добу впродовж 12 тижнів) також приводило до значного зниження систолічного АТ у пацієнтів із ЦД [41]. Про аналогічні антигіпертензивні ефекти флавонолів також повідомлялося в нещодавніх метааналізах [43, 46], однак слід підкреслити, що ці позитивні ефекти значною мірою залежали від складу біодобавки й дозування кверцетину, а також від тривалості лікування.

Інші СС ефекти флавонолів. У клінічних дослідженнях флавонолів, проведених за останні 5 років, вивчали й інші можливості цих природних сполук, зокрема їхній вплив на запальні процеси, біомаркери ризику серцевих захворювань, ризик розвитку венозного тромбозу й синтез кінцевих продуктів посиленого глікозилювання (AGE). Ці дослідження надали таку інформацію:

1. У дослідженні Vetrani et al. дієта з високим вмістом флавонолів була пов'язана зі зниженням рівня ізопростанону (маркер окисного стресу) у сечі пацієнтів із високим СС ризиком [47].
2. У дослідженні Isakov et al. 8-тижневе застосування комплексної біодобавки, що містила полівітаміни, мінерали й фітонутрієнти, зокрема кверцетин, приводило до зниження рівнів таких біомаркерів здоров'я серця, як гомоцистеїн і гамма-глутамілтрансфераза, у сироватці крові порівняно з прийманням плацебо [48].
3. У дослідженні Van den Eynde et al. було показано, що флавоноли впливають на концентрацію метилгліоксалю (MGO, найважливіший компонент швидкого синтезу AGE) у плазмі крові. Відомо, що MGO і AGEs пов'язані з розвитком ЦД та його ускладнень. За даними авторів дослідження, щоденне вживання кверцетину (160 мг) протягом 4 тижнів знизило рівень MGO на 10,6% порівняно з початковими значеннями у здорових людей із передгіпертензією [49].
4. У дослідженні Yildiz et al. застосування флавонолів (використовували препарат Оксерутин – стандартизовану суміш моноди-, три- й тетрагідроксіетилрутозидів [похідних рутина], – що включав кверцетин) упродовж 6–8 тижнів знизило частоту виникнення рефлюксу в дистальних (нижче коліна) поверхневих венах ноги в іммобілізованих пацієнтів із переломами нижніх кінцівок [50].

 

Висновки

За останні п'ять років було проведено щонайменше 19 клінічних досліджень, у яких вивчали зв'язок між вживанням флавонолів і різними маркерами ССЗ. На підставі результатів цих досліджень можна попередньо припустити, що приймання флавонолів (переважно кверцетину) допомагає модулювати функцію ендотелію, знижує рівні атерогенних ліпідів у плазмі крові, а також може полегшити перебіг АГ у різних групах пацієнтів. Однак дійти остаточного висновку не дає змоги низка обмежень представлених досліджень, зокрема деякі розбіжності між результатами рандомізованих досліджень і метааналізів, використання досліджуваних вибірок, неоднорідних за ризиком розвитку ССЗ, невелика тривалість спостереження й невеликі об’єми вибірок у багатьох дослідженнях, а також велике розмаїття досліджуваних флавонолвмісних добавок та їхніх дозувань. Проте, з огляду на отриману інформацію, застосування флавонолів з метою підтримання й поліпшення здоров’я СС системи видається перспективним напрямом, тому майбутні дослідження цієї стратегії слід спрямовувати на вивчення численних харчових джерел флавонолів, а також на пошук ефективного дозування й оптимальної частоти приймання цих сполук. Крім того, необхідно провести додаткові дослідження тривалого вживання флавонолів і виявити можливі побічні ефекти тривалої терапії. І, нарешті, важливо вивчити міжіндивідуальну мінливість метаболізму флавоноїдів у зв'язку з особливостями складу кишкового мікробіома й взаємодією поживних речовин.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо